王紅（綜述），劉維達（審校）

（國外醫學皮膚性病學分冊1999年第25卷第4期：226-229）

【摘要】近年來銀屑病的遺傳學，尤其是分子遺傳學研究受到研究者們的矚目，并取得了一些令人鼓舞的成果。對銀屑病與組織相容性抗原的相關性，其它致病相關基因的研究及遺傳模式等作一簡述，對其今后的研究方向及意義進行展望。

 

一、銀屑病與遺傳學

銀屑病是一種在某種程度上由自身免疫系統慢性調節障礙導致的炎癥性皮膚過度增生性疾病，在人群中的發病率約2%。1963年，Lomholt對Faroer島上的20000名居民做了調查，發現91%的銀屑病患者至少有一個親屬受累，首次清楚地顯示銀屑病是一種可遺傳的疾病。自此以后很多研究小組對銀屑病的遺傳學作了大量的研究。1974年，有人對患銀屑病的孿生子進行研究發現同卵雙生中銀屑病的同時發病率為73%，異卵雙生者同時患病率為20%，且同時發病的孿生子都有著相識的臨床過程，相似的皮損分布區及發病年齡等支持銀屑病的發病中存在遺傳因素。

 

對于銀屑病的遺傳模式各研究小組結論不一，早在1972年，有研究認為其為多因素遺傳模式；1994年一個研究小組對5197個銀屑病家族作了調查只分析了與先證者一級親屬有關的資料且將注意力集中于遺傳模式上，結果顯示36%的先證者有一或兩個雙親為銀屑病。當父母無一受累，而有一子女受累時則其他同胞發病可能性接近25%，這與常染色體隱性遺傳相符；致病基因頻率的計算結果為25%。用這種模式可計算出不同的復發風險率：父母同時患病，子女的風險為75%；只一個親代發病后代風險為15%；父母均非銀屑病但有一個子女是則其他人患病風險為20%，這種計算結果與Lomholt的經驗性資料是一致的,但與孟德爾常染色體隱性所計算出的結果并不一致。盡管多種研究清楚地表明遺傳素質是銀屑病發展所必需，但也表明（尤其是孿生子的調查）獲得性遺傳易感因子本身并不足以使銀屑病發病，環境因素作為一種激發因子在其發病與復發中起一定作用。目前人們多傾向于認為它是一種多基因疾病。因為從醫學角度看，它具有一定程度的家族傾向，但不表現出典型的孟德爾遺傳；從遺傳學角度而言，它是由多個基因與外源因素共同作用而成，如精神壓力、皮膚外傷、細菌感染等；也可能是基因的外顯不全或遺傳異質性引起。最近，人們將研究重點集中在尋找可能的遺傳性決定因子上。

 

二、HLA與銀屑病易感性的關系

對銀屑病遺傳特性及對其發病過程中異常免疫反應的認識促使人們去研究HLA與遺傳的關系。現已確定了銀屑病與HLA的相關性，認為至少有一個銀屑病基因位于HLA之內或附近。Elder等在同源基因假設基礎上尋找銀屑病遺傳決定簇，假定在HLA中至少有一個基因存在。在300例銀屑病患者中用10cM的基因組掃描，確定了HLA與銀屑病有密切的聯系。它支持銀屑病是一種T細胞介導的自身免疫性疾病的假設。1996年Grahovac小組在尋常型銀屑病中對HLA-C基因多態性進行了分析，他發現在發病年齡小于40歲的患者中Cw6與銀屑病尤其是銀屑病家族史有關。

 

早在1991年就有人在日本及猶太人發現HLA-C分子上的Ala-73在尋常型銀屑病中是一個有意義的標志，Cw4、Cw6、Cw7在銀屑病患者中的頻率顯著升高，多數情況下Ala-73與這幾種HLA分子有關，但不清楚Ala-73的作用。Chew等人對Ala-73是HLA-Cw6與銀屑病相關性的基礎的假設作了進一步研究。Cw6*0602存在與63%的Ⅰ型銀屑病中，對照組為24%，P＜0.0003證明Cw6與銀屑病易感性有關，但未發現與Ala-73相關的證據，他們認為結果的不同可能是人群差異造成的。1997年Mallon研究小組采用特異序列擴增引物的基因分型技術對87例互不相關的斑塊型銀屑病患者的HLA-C位點進行分析，不僅證實了HLA-Cw6*0602是Ⅰ型銀屑病的易感基因而且找到了Ala-73在男性Ⅰ型銀屑病患者中升高的證據。認為HLA-C上的Ala-73的頻率顯著升高說明它也是銀屑病的一個易感基因，但HLA-Cw6*0602起著主導作用，而且性別與免疫遺傳學之間的相互作用也可能影響銀屑病的易感性。

 

Henseler等人將銀屑病分為兩型，Ⅰ型有家族史，發病年齡早（40歲前發病，皮損多廣泛），與HLA-Cw6、B13、B57有相關性；Ⅱ型散發，發病晚（60歲左右，皮損局限），只與HLA-Cw2、B27有微弱的聯系。Marcus等人在此基礎上作了更深入的研究。對60例Ⅰ型30例Ⅱ型HLA單倍 型銀屑病患者的HLA-Ⅰ進行血清學分析，對HLA-Ⅱ進行基因型分析，用不同民族的供血者作對照。發現HLA-Ⅰ與Ⅰ型銀屑病有關，高加索人中HLA擴展單倍型（EH）“Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303”顯著升高，P＜0.001。這種特殊的EH在35%的Ⅰ型銀屑病中出現而對照組中只有2%，攜此單倍型的個體患銀屑病的風險比無EH的個體高26倍。在EH內HLA-Ⅰ（Cw6-B57）與Ⅰ型銀屑病的相關程度高于HLA-Ⅱ等位基因。對三代均有發病的3個家系分析顯示存在EH-57.1的共分離，暗示此基因型與一個致家族性銀屑病基因有關。

 

在日本群體中有人注意到HLA-A2-B46-DR8-DQ6單倍型與關節型銀屑病之間有密切關系。HLA-A*0207的頻率在關節型銀屑病中顯著性升高，而關節型銀屑病的感染因子首選鏈球菌，在關節型銀屑病患者有M-蛋白的高滴度抗體，機體發動的針對自身抗原（與鏈球菌抗原有交叉）的異常免疫反應可能在關節型銀屑病發病中起作用，HLA-A*0207也許是控制對微生物免疫反應的一個基因。

 

三、其他的銀屑病易感基因的搜尋

盡管HLA-Ⅰ、Ⅱ基因座上的等位基因與銀屑病的聯系已被發現，但此聯系的遺傳機制仍不清楚。由于銀屑病的外顯率很低（＞10%），甚至在帶有與銀屑病最密切的相關基因的個體也很低，所以其它的環境因素和（或）遺傳因子一定參與了致病過程。與HLA無關的一個或多個基因決定了銀屑病的易感性且只有幾個（除HLA外）導致銀屑病，其他的可能起調節嚴重程度的作用。近年來微衛星標志被廣泛應用到銀屑病的基因的基因搜尋與定位中。微衛星DNA即短的串聯重復DNA（STR）具有高度多態性，在同一物種中不同基因型差異很大，其突變率很低，呈孟德爾共顯性方式遺傳。Tomfohrde等利用多態性STR對8個多發性銀屑病家系進行全基因組掃描連鎖分析，發現在染色體17q遠端區域有一位點D17S784與銀屑病易感性有關。與其連鎖最突出的家族中此位點最大的兩點的Lod score值為5.33。21個家族成員有此易感性單倍型，其中21例為銀屑病患者，估計外顯率為95%（P＜0.0001）。在表現連鎖的家族中未發現與Cw6的聯系，在不與其連鎖的4個家族中Cw6與銀屑病易感性之間具有相關性。1995年Botta等對三代均有發病的10個意大利家系用3個微衛星標記D17S802、D17S784、D17S928進行連鎖分析，未發現染色體17q上有與銀屑病易感性相關的基因，他認為這表明銀屑病有遺傳異質性，位于17q的相關基因只出現在小部分家系中，需要尋找其它的候選基因區域。這與Nair和Matthews兩個小組的研究結果一致，但后者發現17q遠端D17S836-D17S784-D17S928形成的基因族比D17S784對銀屑病的易感更有意義，而后者可能僅是一個參與基因。1996年Matthews等在銀屑病家系中的染色體4q上找到一個與銀屑病易感性有關的基因位點D4S1535。目前此兩種候選基因D17S784、D4S1535已被收入OMIMdatabase(online mendelian Inheritance in Man)，分別稱為PSORS2和PSORS3基因。

 

最近Barder及其研究人員用102個雙親子女三連對法用8個微衛星標記在患者的染色體6p21區尋找連鎖不平衡基因，發現有兩個等位基因D6S273和HLA-C同時在傳遞中與銀屑病發生連鎖不平衡。他們推斷在HLA-C的1-2cM區域的一個或多個基因與35%的家族聚集性銀屑病有關。David認為銀屑病發病受男性性別的影響。他用位于17q、4q、6q上的11個多態性微衛星標記進行基因分型發現有受累父親的先證者多于受累母親的先證者，同時發現6p上的D6S291與銀屑病緊密相關，Lod score為4.63。未找到與17q,4q連鎖的證據。

 

有文獻報道HLA-Cw6與青少年銀屑病發病有密切關系，但不清楚是其本身還是與其有緊密連鎖的其它基因在起作用。TNF-α是銀屑病一個重要致病性中介因子，其基因位于HLA-B和DR之間。Hohler等人對TNF-α啟動子基因多態性與銀屑病的聯系作了研究。38%少年發病的高加索人該啟動子的-238位點有一變異（P＜0.0001）正常人中只有2%。其純合子頻率顯著升高 ，說明TNF-238啟動子多態性與銀屑病的發病有密切關系，它與HLA-B57有著強的連鎖不平衡，與Cw6的連鎖較弱，由此作用認為啟動子變異是與少年發病相關的單倍型Cw6-B57-TNF238和2-DR7的一部分，它本身或與其有連鎖不平衡的基因致銀屑病發生。Arias的研究支持上述觀點，在Ⅰ型銀屑病中TNF-238多態性分布，即TNF-（G，A）基因型存在顯著差異，TNF-G純合子頻率下降，TNF-（G，A）雜合子頻率升高，推斷純合子與銀屑病的低風險率有關，雜合子與Ⅰ型銀屑病的高風險率有關。

 

對銀屑病易感基因的尋找結果各研究小組并不十分一致。Nair在12.5cM范圍內對銀屑病患者進行全基因組掃描，證實了與HLA的連鎖，還發現了兩個與銀屑病連鎖的新區域：染色體16q和20p上距短臂分別為60~83.1cM和7.5~25cM的區域。前者與最近發現的Crohn病的易感基因重疊，而銀屑病中伴此病的機率較對照組高，說明此區域可能存在著能影響這兩種疾病的免疫調節位點。

 

盡管已發現了很多與銀屑病有關的等位基因位點，但將它們作為致病遺傳因子仍很困難。Tamiya等對人類MHCⅠ區進行大規模基因組測序時找到了262個在HLA-B1、C1、E附近的微衛星標記，這將對HLA-Ⅰ進一步的連鎖分析，精確定位相關基因非常有用。

 

四、展望

銀屑病是一種多基因遺傳病已被證實，數以萬計的微衛星標記的發現及分類系統化，使其在人類進化研究、個體識別、基因定位、作圖等方面在巨大的應用價值；基因分型也已由傳統的同位素標記向快速精確半自動熒光標記——377熒光自動檢測系統過度。這種技術為進一步尋找銀屑病致病候選基因提供了很大幫助，通過各種遺傳學分析方法人們還可能將已發現的候選基因區域再縮小。克隆銀屑病致病相關基因將有助于治療，而要克隆它必須將其精確定位于染色體的某一小區域，利用候選基因法對其分離并進行結構，表達譜分析以了解該基因的生物學功能，所以銀屑病基因搜尋與定位應是其研究工作的重點。

 

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