他克莫司軟膏（普特彼）治療成人中重度特應(yīng)性皮炎的療效和安全性觀察

                 馬東來(lái),王寶璽,李麗,閆言,孫秋寧,李紅春

            中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

 

[摘　要] 　

目的　觀察0. 1% 和0. 03%他克莫司軟膏治療成人中重度特應(yīng)性皮炎的療效和安全性。方法　采用隨機(jī)雙盲、賦形劑平行對(duì)照的臨床試驗(yàn),共入組54例成人中重度特應(yīng)性皮炎患者,年齡18～65歲,共用藥3周,其中49例患者完成本試驗(yàn)。結(jié)果　治療結(jié)束時(shí)0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏痊愈率分別為46. 7% (7 /15)和23. 5% (4 /17) ,顯效率分別為46. 7% (7 /15)和47. 1% (8 /17) ,與賦形劑組的痊愈率17. 7% (3 /17)和顯效率11. 8% (2 /17)相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏治療有效率分別為93. 3% (14 /15)和70. 6% (12 /17) ,均明顯高于賦形劑對(duì)照組的29. 4% (5 /17) ,差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏中,主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為用藥部位出現(xiàn)瘙癢(38. 9%和27. 8% ) 、灼熱感(33. 3%和16. 7% ) 、刺痛( 16. 7%和22. 2% )等,嚴(yán)重程度多為輕到中度,并且均為一過性。治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查也無(wú)明顯異常改變。

結(jié)論　0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏是一種安全、有效的治療成人中、重度特應(yīng)性皮炎的藥膏。

 

 

    特應(yīng)性皮炎( atop ic dermatitis, AD)是一種以劇烈瘙癢為特征的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病,外用腎上腺糖皮質(zhì)激素制劑是目前AD的常用治療方法,但由于其長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致皮膚萎縮變薄、毛細(xì)血管擴(kuò)張而不能用于面部和皮膚褶皺部位,因此非常有必要開發(fā)新一代非類固醇局部外用藥用于AD治療。他克莫司軟膏是由日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社研發(fā)的外用免疫調(diào)節(jié)劑,國(guó)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示它對(duì)治療兒童和成人AD療效肯定,安全性好[ 1～3 ] 。本研究的主要目的是評(píng)價(jià)0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏治療中國(guó)成人中、重度AD的療效與安全性,并與賦形劑(軟膏基質(zhì))進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果報(bào)告如下。

 

1. 1　研究對(duì)象

1. 1. 1　入組標(biāo)準(zhǔn)　用Williams標(biāo)準(zhǔn)診斷為AD的患者,并用Rajka 和Langeland標(biāo)準(zhǔn)診斷為中到重度,至少10%體表面積受累;年齡為18～65歲,男女不限;育齡女性患者在入選本試驗(yàn)前妊娠試驗(yàn)結(jié)果必須為陰性,所有患者必須同意采取避孕措施;患者簽署知情同意書;患者需按要求進(jìn)行藥物清洗,并在試驗(yàn)期間遵守限制用藥要求。

 

1. 1. 2　排除標(biāo)準(zhǔn)　在需要治療區(qū)域有除AD以外其他皮膚病者;在治療部位有色素沉著或廣泛性疤痕或色素性損害者,這會(huì)干擾對(duì)療效指標(biāo)的評(píng)價(jià);治療開始時(shí)AD損害伴有感染者;治療期間需要系統(tǒng)使用腎上腺糖皮質(zhì)激素、或吸入和/或鼻內(nèi)使用腎上腺糖皮質(zhì)激素每日超過相當(dāng)于2 mg潑尼松者;有大環(huán)內(nèi)酯類過敏史或?qū)�軟膏中任何成分過敏者;因患有全身性疾病包括惡性腫瘤或有惡性腫瘤病史、H IV感染史等需禁止使用免疫抑制劑者; 患有慢性疾病(如糖尿病、高血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全者) ,病情不穩(wěn)定或未能得到很好控制者;妊娠或哺乳期的患者。

 

1. 2　退出/中止研究標(biāo)準(zhǔn)　患者希望撤出治療;療效不佳; 不良事件; 違反方案; 患者失訪; 申辦者中止試驗(yàn)。

 

1. 3　研究藥品的名稱和規(guī)格　0. 03%他克莫司軟膏,批號(hào)為15523; 0. 1%他克莫司軟膏,批號(hào)為15621;對(duì)照藥為試驗(yàn)藥的賦形劑(軟膏基質(zhì)) ,批號(hào)為C14861。均由日本Fujisawa Healthcare, Inc. 生產(chǎn)。

 

1. 4　用藥方法和療程　在醫(yī)生明確為AD治療部位上外涂一薄層軟膏, 2次/d,用藥應(yīng)間隔約10～14 h。不要在沐浴、剃須、桑拿浴或劇烈運(yùn)動(dòng)(如引起出汗)之前2 h和之后30 min之內(nèi)用藥。每次接受隨訪時(shí),至少在來(lái)訪2 h以前用藥,如果患者在早晨門診隨訪,應(yīng)在隨訪之后再用藥。療程3周。如果基線治療區(qū)域在1周內(nèi)或1周時(shí)癥狀體征已經(jīng)“消除”,則繼續(xù)用藥至總共2周后再停止。其他情況下,應(yīng)使用至AD部位癥狀體征“消除”后1周或治療達(dá)3周,不超過3周。

 

1. 5　療效評(píng)價(jià)

1. 5. 1　主要療效指標(biāo)　總體改善率= (基線EASI評(píng)分- 治療后EASI評(píng)分) /基線EASI評(píng)分×100%。根據(jù)改善率進(jìn)行總體療效評(píng)估4級(jí)標(biāo)準(zhǔn):痊愈為濕疹癥狀/體征與面積總體改善率90%;顯效為濕疹癥狀/體征與面積總體改善率60% ～90%;進(jìn)步為濕疹癥狀/體征與面積總體改善率20% ～60%; 無(wú)效為濕疹癥狀/體征與面積總體改善率< 20%。有效率以痊愈加顯效計(jì)。

 

1. 5. 2　次要療效指標(biāo)　受累面積百分比(BSA% ) 、濕疹面積與嚴(yán)重程度指數(shù)( EASI) 、各項(xiàng)體征/瘙癢癥狀各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分治療前后變化及組間比較;治療后第1, 2, 3周醫(yī)生對(duì)臨床反應(yīng)的總體評(píng)估、患者自己的整體評(píng)估;治療前后患者瘙癢評(píng)分變化及組間比較。紅斑、水腫/浸潤(rùn)/丘疹、抓痕、滲出/結(jié)痂、鱗屑、苔蘚樣變體征和瘙癢的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn): 0 =無(wú), 1 =輕度, 2 =中度, 3 =重度;面積評(píng)估:總受累面積占體表面積百分比(BSA%) =頭/頸受累面積% ×0. 1 + 上肢受累面積% ×0. 2 +軀干受累面積% ×0. 3 +下肢受累面積%×0. 4;嚴(yán)重程度指數(shù)( eczema area and severity index,EASI) : EASI =頭/頸癥狀體征評(píng)分合計(jì)×面積積分×0. 1 +上肢癥狀體征評(píng)分合計(jì)×面積積分×0. 2 +軀干癥狀體征評(píng)分合計(jì)×面積積分×0. 3 +下肢癥狀體征評(píng)分合計(jì)×面積積分×0. 4。醫(yī)生對(duì)臨床反應(yīng)總評(píng):在基線及每次隨訪時(shí)醫(yī)生對(duì)臨床反應(yīng)進(jìn)行總評(píng)估。僅針對(duì)基線指定的皮損,對(duì)自基線以來(lái)的臨床狀況改變做一評(píng)估。治愈為100% ,大幅度改善為90%～99% ,明顯改善為75% ～89% ,中度改善為50% ～74% ,稍微改善為30% ～49% ,沒有改善為0～29% ,變差為< 0。患者對(duì)療效的評(píng)估:每次來(lái)訪患者將就所有AD受累部位做兩個(gè)評(píng)估。患者整體評(píng)估AD總的改善情況,按大幅度改善、改善、輕微改善、沒有改變、輕微變差、變差、大幅度變差等7級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估;患者瘙癢的自我評(píng)估用10 cm視覺模擬尺來(lái)評(píng)價(jià), 0 cm =無(wú)瘙癢, 10 cm =極度瘙癢。基線/第1天、1周、2周、3周/治療結(jié)束時(shí)患者完成評(píng)估。

 

1. 6　安全性　安全性評(píng)估基于患者報(bào)告或醫(yī)生觀察到的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查值自基線的改變,并對(duì)不良事件按肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)進(jìn)行因果分析,記錄采取的措施及轉(zhuǎn)歸。研究者在試驗(yàn)過程中評(píng)估不良事件(包括臨床不良事件

和實(shí)驗(yàn)室不良事件) ,并記錄在CRF上。不良反應(yīng)指與治療藥物肯定相關(guān)、很可能相關(guān)和可能相關(guān)的不良事件。根據(jù)血生化和血液學(xué)的結(jié)果進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室的評(píng)價(jià)。基線/第1天(治療前) 、3周/治療結(jié)束時(shí)化驗(yàn)下列各項(xiàng)指標(biāo):血生化指標(biāo)(AST, ALT,肌酐,尿素) ,免疫學(xué)指標(biāo)(免疫球蛋白IgE) ,血液學(xué)指標(biāo)(RBC計(jì)數(shù), Hb,Plt,WBC計(jì)數(shù),WBC分類) ,尿常規(guī)(尿蛋白、尿隱血、尿白細(xì)胞、尿糖) ,妊娠試驗(yàn)(育齡婦女試驗(yàn)前進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)) 。

 

1. 7　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理　①分類變量: 列出其例數(shù),百分比;無(wú)序分類變量組間的比較:如格子最小理論頻數(shù)大于5,用Pearsonχ2 檢驗(yàn),否則用Fisher精確概率法;有序分類變量組間的比較:采用CMH (Cochran2Mantel2Haenszel/行平均分差法) 。②連續(xù)變量:采用中位數(shù)、均值和標(biāo)準(zhǔn)差等進(jìn)行描述;連續(xù)性變量的組內(nèi)(前后)比較:正態(tài)性檢驗(yàn)如符合正態(tài)分布,用配對(duì)t檢驗(yàn);如

不符合正態(tài)分布, 用W ilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn);連續(xù)性變量的三組組間比較:正態(tài)性檢驗(yàn)如符合正態(tài)分布,用方差分析;如不符合正態(tài)分布,用Kruskal - Wallis秩和檢驗(yàn)。三組間比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí),再進(jìn)一步作組間兩兩比較。

 

2. 1 患者入組及完成情況　本試驗(yàn)隨機(jī)入組中、重度成人AD患者共5 4例, 其中他克莫司軟膏0. 1%和0. 03%組和賦形劑對(duì)照組各18例。納入療效可評(píng)估集( FAS)共49例,其中他克莫司軟膏0. 1%和0. 03%組男性分別為6例和7例,女性分別為9例和10例,賦形劑對(duì)照組男性10例,女性7例,三組間性別分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P > 0. 05) 。他克莫司軟膏0. 1%和0. 03%組平均年齡分別為26. 2 ±8. 2歲和38. 6 ±16. 2歲,與賦形劑對(duì)照組平均年齡34. 0 ±14. 2歲比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P > 0. 05) 。基線時(shí)其他人口學(xué)資料、生命體征、病情嚴(yán)重程度、總受累體表面積百分比(BAS% ) 、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)三組間差異也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P > 0. 05) ,具備可比性。

 

2. 2　療效評(píng)估

2. 2. 1　主要療效指標(biāo)評(píng)估見表1（略）。

 

　　治療結(jié)束時(shí), 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏痊愈率分別為46. 7% ( 7 /15)和23. 5% ( 4 /17) ,顯效率分別為46. 7% (7 /15)和47. 1% ( 8 /17) ,與賦形劑組的痊愈率17. 7% (3 /17)和顯效率11. 8% ( 2 /17)相比,差異有顯著性( P < 0. 05) ; 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏治療有效率分別為93. 3% ( 14 /15)和70. 6% (12 /17) ,均明顯高于賦形劑對(duì)照組的29. 4% (5 /17) ,差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P < 0. 00 1 ) 。他克莫司軟膏0. 1%組治療有效率較0. 03%組高約22. 7% ,但差異

無(wú)顯著性( P > 0. 05) 。

 

2. 2. 2　次要療效指標(biāo)評(píng)估　治療前后皮疹面積與嚴(yán)重程度指數(shù)( EASI)變化的比較。治療結(jié)束時(shí), 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏組EASI下降值分別為20. 5 ±8. 8和14. 9 ±9. 7 ,均明顯大于賦形劑組的11. 6 ±10. 9 ( P < 0. 05) , 0. 1%組雖大于0. 03%組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P > 0. 05) 。治療結(jié)束時(shí), 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏組總體受累體表面積(BSA% )下降值分別為15. 7 ±7. 0和9. 8 ±8. 6 ,均明顯大于賦形劑組的8. 610. 5 ( P <0. 05) ,且0. 1%優(yōu)于0. 03%組( P < 0. 05) 。AD患者經(jīng)0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏治療,體征/瘙癢總評(píng)分于治療后第1, 2, 3周均有明顯下降,與賦形劑組相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P 均< 0. 05) 。治療結(jié)束時(shí), 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏體征/瘙癢總評(píng)分下降值分別為30. 5 ±9. 5 和19. 9 ±12. 2,均明顯大于賦形劑組的13. 2 ±12. 8 ( P < 0. 01) 。治療結(jié)束時(shí),醫(yī)生對(duì)0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏臨床反應(yīng)總體評(píng)估達(dá)到“中等以上改善(即≥50% ) ”的患者分別為93. 3% (14 /15)和70. 6% (12 /17) ,均優(yōu)于賦形劑組的47. 1% ( 8 /17) ( P < 0. 05) 。他克莫司軟膏組與賦形劑的差別在第1周即出現(xiàn)。治療結(jié)束時(shí),患者對(duì)0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏整體評(píng)估達(dá)到“大幅改善”比例分別為66. 7% (10 /15)和23. 5% (4 /17) ,賦形劑組為17. 7% ( 3 /17) ;達(dá)到“改善以上”者分別為93. 4% (14 /15)和52. 9% (9 /17) ,賦形劑組為41. 2% (7 /17) 。兩種濃度他克莫司軟膏均優(yōu)于賦形劑組( P < 0. 0 5 ) , 但0. 1 %組與0. 03%組之間無(wú)顯著性差異( P > 0. 05) 。他克莫司軟膏組與賦形劑的差別在第1周即出現(xiàn)。治療結(jié)束時(shí),患者瘙癢的自我評(píng)估, 0. 1 %和0. 03%他克莫司軟膏組瘙癢癥狀評(píng)分均有明顯下降,與賦形劑對(duì)照組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P <0. 001) ,且0. 1%組優(yōu)于0. 03%組( P < 0. 001) 。他克莫司軟膏組與賦形劑的差別在第1周即出現(xiàn)。2. 3　安全性　0. 1%他克莫司軟膏組不良事件發(fā)生率為72. 2% (13 /18) ,其中藥物相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生率為66. 7% (12 /18) ; 0. 03%他克莫司軟膏組不良事件發(fā)生率為55. 6% ( 10 /18) ,其中藥物相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生率為50. 0% (9 /18) ;賦形劑對(duì)照組不良事件發(fā)生率為33. 3% (6 /18) ,其中藥物相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生率為27. 8% (5 /18) 。對(duì)不良事件和藥物相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行組間兩兩比較,他克莫司軟膏0. 1%組、0. 03%組與賦形劑組的差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P >0. 05) 。在0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏組中,主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為用藥部位出現(xiàn)瘙癢(38. 9%和27. 8% ) 、灼熱感(33. 3%和16. 7% ) 、刺痛(16. 7%和22. 2%)等。嚴(yán)重程度多為輕到中度,持續(xù)時(shí)間為數(shù)分鐘至數(shù)天,均未作特殊處理或停藥,即自行緩解,不影響繼續(xù)治療。在賦形劑組中,主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為用藥局部出現(xiàn)瘙癢( 16. 7% )或瘙癢加重( 5. 6% ) 、灼熱感(11. 1% )等。嚴(yán)重程度多為輕到中度,持續(xù)時(shí)間多為數(shù)小時(shí)至數(shù)天,也均未作特殊處理或停藥,即可自行緩解。各種不良反應(yīng)發(fā)生率各組間比較,結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P > 0. 05) 。實(shí)驗(yàn)室檢查:治療前后各指標(biāo)組間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P > 0. 05) 。

 

    本結(jié)果顯示,兩種不同濃度的他克莫司軟膏( 0.1%和0. 03% )均對(duì)成人中、重度AD 安全、有效。兩種濃度的他克莫司軟膏均可迅速減少皮損面積,同時(shí)明顯減輕各種癥狀和體征(如瘙癢、水腫、紅斑、表皮剝脫、苔蘚樣變、滲出和結(jié)痂等) 。治療結(jié)束時(shí),兩種濃度的他克莫司軟膏(0. 1%和0. 03% )有效率分別為93. 3%和70. 6% ,與賦形劑的29. 4%相比,差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P < 0. 01) 。且他克莫司軟膏0. 1%組療效優(yōu)于0. 03%組,但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P > 0. 05) 。0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏在緩解AD瘙癢癥狀和各項(xiàng)主要體征、降低皮損受累面積方面均明顯優(yōu)于賦形劑,且均在治療后1周內(nèi)即顯出明顯療效。醫(yī)生和患者對(duì)治療的總體評(píng)估亦顯示0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏均優(yōu)于賦形劑對(duì)照組( P < 0. 05) 。安全性分析表明,與中效和強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇激素軟膏不同,他克莫司軟膏可用于面頸部和間擦區(qū)。本試驗(yàn)沒有觀察到類似外用中效和強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇激素軟膏引起的不良反應(yīng),如皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張等。常見的不良反應(yīng)為局部刺激,如瘙癢和皮膚燒灼感,但多為輕到中度,持續(xù)時(shí)間短,一般發(fā)生在治療早期,皮損還沒有好轉(zhuǎn)前,并且一般不需作特殊處理或停藥,即可自行緩解。0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏組、賦形劑對(duì)照組的不良事件發(fā)生率為分別為72. 2% , 55. 6%和33. 3% ,與國(guó)外的同類報(bào)道相近(49%～83% ) [ 2, 4 ] ,這可能與基質(zhì)中的主要成分碳酸異丙烯酯有關(guān)。總之, 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏是一種安全、有效的治療成人中、重度特應(yīng)性皮炎的藥膏。

 

[ 參　考　文　獻(xiàn)]

 

[ 1 ] Reitamo S,Wollenberg A, Schopf E, et al. Safety and efficacy of 1 yearof tacrolimus ointment monotherapy in adults with atop ic dermatitis.Arch Dermatol, 2000, 136 (8) : 999 - 1006.

 

[ 2 ] Alaitti S, Kang S, Fiedler VC, et al. Tacrolimus ( FK506) ointment foratop ic dermatitis: a phase I study in adults and children. J Am AcadDermatol, 1998, 38 (1) : 69 - 76.

 

[ 3 ] Katoh N, Hirano S, Yasuno H, et al. Effects of tacrolimus ointment on fa2cial erup tion, itch, and scratching in patients with atop ic dermatitis. JDermatol, 2004, 31 (3) : 194 - 199.

 

[ 4 ] Kang S, LuckyAW, PariserD, et al. Long2term safety and efficacy of ta2crolimus ointment for the treatment of atop ic dermatitis in children. JAm Acad Dermatol, 2001, 44 (1) : 58 - 64.

 

                                     中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志2005年5月第19卷第5期