關鍵詞：黃褐斑；激光

 

黃褐斑是棕色或灰棕色的不規則形色沉，多見于中年女性的面部，尤其發生于日照充足的地域。目前已發現的一些黃褐斑的危險因素有家族史、妊娠、口服避孕藥、內分泌失調、激素治療、日光照射、某些藥物的光毒性、心理壓力(壓力誘發黑素刺激因子的產生)等。妊娠黃褐斑亦稱為“妊娠面具”，在產后數月恢復，可以不予干預。但亦有些患者妊娠黃褐斑產后無自愈傾向。妊娠黃褐斑也許與胎盤、卵巢和垂體的激素分泌有關，也與雌激素、孕酮等黑素刺激因子導致黑素產生增多有關。在臨床，黃褐斑主要表現在三個部位：面中部、顴骨和下頜。面中部黃褐斑最常見，包括雙頰、額頭、唇上、鼻子和下頜部位。在其他部位亦偶有發生，包括前臂和頸部。傳統認為在治療前用Wood燈照射有助于明確黑素存在的深度，從而可以確定黃褐斑的類型，主要包括：表皮型、真皮型、混合型。根據Kang等人的研究發現，僅局限于真皮層的黃褐斑并不存在，因此目前分型為表皮型和混合型。

 

黃褐斑是一些黑素細胞活躍后，激活黑素細胞合成通路從而導致色素沉積。黑素顆粒在紫外線[尤其是320~400 nm長波紫外線(ultraviolet A，UVA)]照射下刺激表皮和毛囊黑素形成細胞形成。紫外線刺激特定蛋白和受體[干細胞因子(stem cell factor，SCF)和c-kit蛋白]，激活角質形成細胞和黑素細胞的結合，使表皮細胞因子(內皮縮血管肽)釋放，與黑素細胞膜上的受體結合。這些細胞因子可以激活酪氨酸酶的合成，使黑素小體中的黑素合成增加。黃褐斑在表皮色沉的同時伴有或不伴有嗜黑素細胞的浸潤。黃褐斑皮損處表皮各層黑色素的數量顯著增加，表皮的黑素細胞數目和密度增加，皮損部位更多的日光性彈性變性，黑素小體數目增加，在角質形成細胞中分布更多。皮損區域的黑素細胞胞漿中含有更多的線粒體、高爾基體、粗面內質網、核糖體。總而言之，黃褐斑的產生可能是由于日光照射后黑素細胞數目的增加和黑素細胞合成酶活性的改變。要長久有效地治療黃褐斑，我們需要控制表皮黑素的合成，減少黑素細胞和角質形成細胞中黑素的聚集，增加黑素向角質形成細胞的轉運，動員真皮中的嗜黑素細胞。

 

由于黃褐斑的色沉深達真皮且容易復發，目前尚沒有根治黃褐斑的方法。停用口服避孕藥、有香味的化妝品和光毒性藥物，外用廣譜的防曬霜[UVA+中波紫外線(ultraviolet B，UVB)]和用氫醌霜、維A酸和壬二酸、曲酸、類黃酮提取物等美白產品是最常用的治療方法。治療期間要非常注意，每日堅持使用光譜的防曬霜，以最大程度減少日光照射引起的黑素細胞活躍。黃褐斑難以根治且易復發，因而治療的主要目的在于在避免不良反應的前提下減輕色沉、縮小范圍和減少復發。目前治療黃褐斑的機制主要有：通過外用制劑抑制酪氨酸酶以減少黑素合成；通過化學剝脫增加黑素轉運；通過色素選擇性激光破壞黑素；利用激光進行皮膚重塑；利用點陣激光對表皮黑素細胞和真皮嗜黑素細胞的部分破壞。

 

1 色素選擇性激光

紅寶石激光(694 nm)是黑素小體、含黑素細胞和外源性色素的選擇性吸收峰，二氧化血紅蛋白和血紅蛋白在這一波長吸收很少，因此不會造成熱損傷。Q開關技術是在選擇性光熱作用的基礎上，讓能量在20~50 ns之間釋放出來，這遠遠小于黑素小體的熱弛豫時間(0.5~1 μs)，從而對周圍組織損傷小。這一瞬間的熱量釋放可以在深達2 mm處擊碎黑素細胞和黑素形成細胞。因此這種激光被廣泛應用于色素性疾病的治療。然而在黃褐斑病人中，只有15%~20%治療有效。有很多患者因個人差異治療后反而加重，誘發嚴重色沉。同樣道理，染料激光(510 nm)治療黃褐斑同樣沒有效果，在Grekin等人研究中，僅有20%患者有效。Kopera等報道Q開關紅寶石激光治療11例難治I生黃褐斑僅2例有效，且有4例患者在4周時出現色沉。然而Jang等人201 1年最新實驗證明，低能量(2~3 J/cm²)的Q開關紅寶石激光對于混合型黃褐斑治療有效，另外，由于Q開關紅寶石激光無效且色沉色減等不良反應大可能是由于治療能量過大，達4.5~7.5 J/cm²。

 

除了Q開關紅寶石激光外，Lee等在2010年證實了銅溴激光(511 nm綠光和578 nm黃光)可以有效治療黃褐斑，尤其是伴有明顯毛細血管擴張類型的黃褐斑。Passeron等開展的回顧性隨機單盲半邊臉實驗驗證了PDL治療黃褐斑有效，且可以一定程度上抑制黃褐斑的復發。在色素形成乃至黃褐斑形成的過程中，可能有血管內皮生長因子的作用。因此，靶向黃褐斑皮損處的血管成分可以減少對黑素細胞的刺激，從而抑制黃褐斑的復發。

 

2 剝脫性激光

脈沖鉺YAG固體激光[erbium：yttrium Muminum garnet，Er：YAGlaser(2940nm)]可以有效治療黃褐斑，然而治療后炎癥后色沉發生率非常高，并發癥需要盡快對癥處理。因此，此種激光在常規美白霜、化學剝脫方法無效時可嘗試使用。

 

Nouri等在1999年前瞻勝研究超脈沖CO₂激光(uhrapuls CO₂，laser)+Q開關紫玉石激光聯合治療，因為前者可破壞正常黑素細胞，后者可選擇性消除真皮色素。實驗中聯合治療與單用uhrapulse CO₂aser相比，治療有效且不增加不良反應，所以激光的聯合治療可以用來解決一種激光起效慢或無效的情況，然而仍需要更多的大規模研究來支持這一想法。2003年Angsuwarangsee等報道了ultrapulse CO₂laser+Q開關紫玉石激光聯合治療與Q開關紫玉石激光單獨治療相比治療更有效，但是不良反應發生率更高。

 

Trelles在隨機對照分3組比較，單用Kligman’s formula外用藥，單用激光(ultrapulse active FXR，LumenisTM，Yokneam，Israe1)，聯合用外用藥和激光驗證，3組治療均有效，但只有聯合治療觀察至1年時患者無復發。

 

2009年wanitphakdeedecha等用可變平方脈沖(variablesquare pulsed，VSP)Er：YAG laser治療了20名表皮型黃褐斑患者，在完成治療觀察的17名患者中，有15人療效達到50%~100%。VSP Er：YAG激光治療表皮型黃褐斑有效，但術后復發率高。與以往點陣Er：YAG激光和點陣CO₂激光相比，療效快，恢復時間短，術后色沉發生率低(17.6% vs近100%)。

 

3 非剝脫性點陣激光

2005年，Rokhsar和Fitzpatrick進行了一項前瞻性研究，用1550 nm點陣激光治療10例女性難治性黃褐斑患者。經過4~6次治療后，60%患者達到75%~100%改善率，30%患者改善率小于25%，首次提出了1 550 nm點陣激光治療黃褐斑有效且不良反應少。在這個前睜I生研究之后，陸續有各種研究來檢驗點陣激光治療效果。Goldberg等報道了1550 nm點陣激光治療10例III型和IV型皮膚表皮型黃褐斑患者有效。Lee等用1550 nm點陣激光治療25例黃褐斑患者，每月1次，連續4個月。在最后1次治療后1個月，醫生客觀評分60%患者有效，患者主觀評分44%認為有效，然而術后6個月有效率分別降至52%和35%。因此，激光治療黃褐斑有效，但復發率高，并不像之前報道中的效果能持續6個月的效果。Katz等對8例應用1550 nm摻餌(erbium-doped)點陣激光治療的黃褐斑患者進行回顧性研究，他們分別經過間隔3~8周共計2~7次治療。這些患者的平均隨訪時間為13.5個月。在最后1次治療后，8例患者中5例有超過50%的改善率，3例復發。這些研究表明點陣激光治療黃褐斑有長期效果。據Kroon等報道，29例黃褐斑患者進行半邊臉實驗，兩側面部隨機進行4~5次非剝脫性1 550 nm點陣激光治療(15 mJ，14%~20%覆蓋率)或者三聯外用藥物(TTT：5%氫醌霜，0.05%維甲酸，0.1%曲安奈德軟膏)。TTT外用藥物每日使用，連用15周后進行激光治療，術后2周1次外用。患者對療效的平均評分在激光治療側明顯低于外用藥物側(P＜0.001)。在6個月隨訪時，更多患者傾向外用藥物治療效果更佳。由于激光治療術后色沉率極高(本實驗為31%)，因此激光治療僅作為外用藥物無效或不耐受時的治療手段。Karsai等實驗證明非剝脫性1550 nm激光治療黃褐斑無效，與單純應用廣譜防曬霜療效沒有統計學意義。通過這些實驗，結果傾向于1550 nm點陣激光治療效果并不優于傳統外用制劑的方法。因此，并沒有成為公認的黃褐斑推薦治療方案之一。

 

Barysch等半邊臉實驗驗證了nonablative fractional laser(Lux1540)治療I型II型皮膚可以使黃褐斑變淺且邊界不再清晰，可在外用藥物無效的情況下應用。然而用于III型以上膚色黃褐斑治療仍待進一步驗證。

 

2011年，Polder等報道了1927 nm波長激光(Fraxelre：store DUAL，Soha Medical，Hayward，CA)治療黃褐斑的臨床觀察實驗。本實驗首次驗證了1927 nm銩光纖(thuliumer)激光在治療面部黃褐斑安全有效。筆者認為由于1927 nm對水的吸收要高于1550 nm激光，因此可以更加靶向表皮的色素和色素不均區域。1 927 nm對于表皮色基的穿透深度為200 μm，而1550 nm波長可穿透至1400~1500 nm，因此1927 nm激光可以安全有效地治療表皮色素疾病，然而需要大規模的隨機對照實驗進一步驗證療效。

 

4 納米級激光

理論上講，對于色素增加性皮損治療的金標準應為納秒級的激光，針對黑素小體，適宜的波長應為351 l 064 am，適宜的脈寬應短于黑素小體的熱馳閾時間(70~250 ns)，黑素小體選擇性地吸收激光的能量后，局部溫度迅速升高(107℃/s)，產生很強的機械波，使得色素顆粒在瞬間分裂，隨后被巨噬細胞吞噬后隨淋巴循環被運走。然而，納秒級的激光也存在缺點，如易引起色素減退和色素沉著。

 

近3年來，諸多實驗驗證了低能量Q開關1064 nm Nd：YAG激光治療黃褐斑的有效性，并提出這是由于亞細胞選擇性光熱作用。雖然復發率并不低，但是將來可以探索更多辦法來減少復發率。然而，Wattanakrai等用半邊臉對照實驗對比1064 nm Q開關Nd：YAG激光+2%氫醌霜與外用藥對照組，驗證激光效果是暫時的，且有許多如色減、色沉、復發等不良反應。為了加強激光效果，也有實驗驗證了聯合治療的效果。Jeong等的半邊臉交叉實驗證明低能量(1.6-2.0 J/cm²)1064 nm Q開關Nd：YAG激光有效，且在應用三聯外用藥(Tri-1uma)后再做激光治療比先做激光治療再用外用藥效果更好且更安全。Park等驗證了在混合型黃褐斑中1064 nmQ開關Nd：YAG激光與30%羥基乙酸聯合治療效果優于1064 nm Q開關Nd：YAG激光單獨治療。

 

5 強脈沖光

雖然激光具有單色性，但色素的吸收光譜卻不是單一的。因此為了讓黑色素達到理想的吸收，激光設備并不是必需的。強脈沖光是500~1200 nm波段的廣譜光，利用選擇性光熱解原理作用于含有較多黑素小體的角質形成細胞或者色素團塊，將電光能轉化為熱能，這些細胞或色素團塊被打碎后變成細胞碎屑和微小的色素粉塵，就可以隨皮屑脫落出去或者被巨噬細胞吞噬后隨淋巴循環被運走。同時光作用于皮膚的膠原層，使深層的膠原纖維和彈力纖維重新排列組合，恢復皮膚彈性和光澤。治療時，面部出現紅斑或色素加深是治療有效的表現。為減輕治療的不適感及保護表皮，防止水泡形成，治療前可將耦合劑作冷凍處理，治療時將治療頭內置半導體熱電式制冷器打開，治療后，常規進行術后冷敷10~60 min，直至不適感減輕。體表的冷卻減少了熱能傳人，減少了熱損傷的發生，延遲時間的調整既延長了強脈沖光的時間，又降低了熱損傷的風險。

 

Arias等于2001年報道了強光治療表淺型黃褐斑有效，大約2次即可，然而對于深在的黃褐斑則需要多次治療，大約需要4次，每次間隔4~8周。Wang等通過脈沖強光(intensive pulse light，IPL)+4%氫醌霜+廣譜防曬與4%氫醌霜+廣譜防曬霜對比，驗證了強光有效且不良反應少，只是需要多次治療以保持治療效果防止復發。Ii等用IPL治療89例黃褐斑患者，3周間隔連續治療4次，結果69例(77.5%)達到了51%~100%的改善，整體平均MASI評分由15.2降至4.5，且表皮型黃褐斑患者效果優于混合型患者。在所有患者中，術后不良反應發生率低且無嚴重不良反應。因此，IPL治療黃褐斑效果佳、不良反應少、患者滿意度高。

 

激光治療可以解決一部分難治性黃褐斑的問題，然而黃褐斑是一種難治性、易反復的損容性疾病，目前主要通過抑制酪氨酸酶(氫醌霜、維A酸、壬二酸)、非選擇性抑制黑素(皮質類固醇)、抑制活性氧(壬二酸)、去除黑色素(化學剝脫術)、熱損傷效應(激光治療)等原理有各種不同的治療手段。針對不同類型不同程度的黃褐斑患者應該采用個體化的治療方案，以求在避免不良反應的前提下減輕色沉、縮小范圍和減少復發。

 

(李遠宏，黃褐斑的激光治療[J]中國中西醫結合皮膚性病學雜志2012年第11卷第3期：196-198)

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