非那雄胺的藥理及臨床應用研究進展

來源：華北國防醫藥作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/6/17 10:13:00

劉建芳，鄧鳴，侯艷寧

(解放軍白求恩國際和平醫院藥劑科，石家莊050082)

關鍵詞：非那雄胺；藥理學，臨床；前列腺增生

非那雄胺是一種合成4-氮甾體激素化合物，是美國默克公司于20世紀90年代研制開發的新一類5α-還原酶抑制劑，臨床主要用于治療前列腺增生(BPH)、男性型脫發以及預防前列腺癌。本文就非那雄胺的藥理及臨床應用的研究進展作一綜述。

1 藥理作用

1．1 對二氫睪酮(DHT)和睪酮的影響 5α-還原酶是睪酮向DHT轉化必需的一種酶。人體內存在兩種5α-還原酶的同工酶，I型存在于中樞神經系統中，主要控制性欲和性能力的酶，Ⅱ型主要存在于前列腺、精囊、附睪和毛囊中。非那雄胺分子結構與睪酮相似，是一種Ⅱ型5α-還原酶抑制劑，能夠抑制睪酮向DHT的轉化，從而使體內DHT水平降低。非那雄胺引起DHT水平變化的劑量非常小，多次服用時最低起效劑量在5~40μg之間，單次起效劑量要大于0．5 mg。在5 mg以上的一個很寬的劑量范圍內(5—400 mg)，對DHT的抑制程度無明顯不同。要得到與DHT抑制相關的臨床效應，非那雄胺的劑量應≥每天1 mg。治療劑量的非那雄胺也可使前列腺組織內DHT的水平顯著降低，且

與血清DHT水平相關。

非那雄胺對循環睪酮影響不大，但可顯著升高前列腺內睪酮水平。準備接受經尿道前列腺切除術 (TURP)的患者口服非那雄胺1周，每天1—100 mg，前列腺內睪酮水平顯著升高，但與劑量不成比例，循環睪酮水平不受影響。

1．2 對前列腺特異抗原(PSA)的影響 PSA是一種雄激素依賴性蛋白，是前列腺癌專屬而靈敏的指示劑。對多數BPH患者來說，長期服用治療劑量的非那雄胺，其血清PSA水平在治療的最初幾個月內快速降低，之后可穩定在一個新的基線水平。每天服用非那雄胺5 mg，連續服用1年后，血清PSA水平平均降低50％。因此，長期接受非那雄胺治療的患者，如用PSA水平值判斷是否存在前列腺癌，需要校正系數來判斷PSA值是否在正常范圍內。但血清中總PSA和游離PSA的比值(f／t PSA)不受非那雄胺治療的影響。

1．3 對其他激素的影響盡管非那雄胺與其他甾體激素的結構類似，但非那雄胺本身不具有任何雄激素、抗雄激素或其他與甾體激素相關的性質。長期服用治療劑量的非那雄胺后，血清黃體激素(LH)、促卵泡激素(FSH)、泌乳素或雌二醇無明顯變化，醛固酮、皮質醇和脫氫表雄甾酮也不發生明顯變化。用非那雄胺治療的老年BPH患者其性激素結合球蛋白保持不變。血脂水平，包括總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯，在非那雄胺劑量達到每天100 mg，連續7天后也不受影響。這些結果顯示，非那雄胺的藥理活性是很專屬的，該藥似乎不影響任何獨立的內分泌或其他功能。

2 藥代動力學

2．1 吸收非那雄胺自胃腸道吸收良好。健康志愿者口服非那雄胺5mg，生物利用度約80％，吸收主要在服藥后2小時內，6—8小時完成。平均血清峰濃度 (Cmax)和藥時曲線下面積(AUC)在每天5—100 mg范圍內隨劑量成線性增加，tmax為1．8—2．8小時，t_1/2為4．7—7．1小時，與劑量無關。食物對非那雄胺的整體生物利用度無影響，但是tmax顯著延長，空腹時為(1．9±0．2)小時，餐后為(4．2±1．0)小時。

2．2 分布非那雄胺在體內分布廣泛，可透過血腦屏障，但不在精液中蓄積。靜脈滴注非那雄胺5 mg，60分鐘內平均穩態分布容積是76 L。用¹⁴C標記的非那雄胺喂養雄性大鼠，每天5 mg，共22天，采用放射活性檢測發現，大鼠組織中末次給藥后24小時的藥物濃度比首次給藥后24小時的濃度高，其中肝臟、脂肪墊、棕色脂肪和腎上腺中的含量比其他組織包括前列腺中含量高，說明非那雄胺為高親脂性物質。給予末次劑量96小時后，組織、血漿放射活性比最高的是脂肪墊(31：1)、肝(19：1)。幾乎全部放射活性都可在尿和糞便回收，表明該藥可自組織中完全清除。非那雄胺與人血漿蛋白的結合率是89．8％～91．3％，在0．02～2 μg／L范圍內有濃度依賴趨勢。

2．3 代謝與排泄血漿中的非那雄胺經氧化作用廣泛代謝，代謝物有6α-羥基-非那雄胺、ω-羥基-非那雄胺、非那雄胺-ω-酸和6α-二羥基-非那雄胺。非那雄胺主要經糞便排泄，尿路排泄相對較少。健康志愿者口服38 mg，7天內經糞便排泄占57％，經尿排泄占39％。

2．4 年齡和腎損害對非那雄胺藥代動力學的影響口服非那雄胺每天5rag，連續l7天后，70歲組與45～60歲組健康志愿者比較，前者AUC和Cmin較后者高，t_l_／2稍長，Cmax和t_max相似。

腎損害可使非那雄胺的尿清除率降低，但可通過糞便消除的增加得以補償。腎損害不影響AUC、

Cmax或t_l_／2。此外，非那雄胺在腎功正常的患者中的耐受量可達每天80mg，可連續使用數月，而且代謝物基本無活性，因此無需對腎損害者進行劑量調節。

3 臨床應用

非那雄胺主要用于治療良性前列腺增生、男性型禿發和預防前列腺癌。但使用劑量有所不同，治療前列腺增生和預防前列腺癌，每天5 mg，治療男性型禿發，每天只需1 mg。其長期使用的有效性和安全性已得到國內外臨床研究結果的證實。

有報道非那雄胺也可治療雄性激素水平正常的絕經后婦女脫發。5名絕經后婦女經臨床及實驗室檢查無雄性激素過多的表現，每天口服非那雄胺2．5 mg或5 mg，在服藥前和服藥后6、12及l8個月拍攝照片，結果發現非那雄胺可明顯使頭發增加，患者自身評價證實非那雄胺可減少頭發脫落。另有報道，口服非那雄胺，每天2．5 mg，聯合口服避孕藥，對絕經前婦女的女性型脫發也有明顯的治療效果，但目前尚不清楚這是由于增加了非那雄胺的治療劑量，還是聯合應用了含有屈螺酮或乙炔雌二醇的避孕藥的效果。

1995年，Puchner等首次報道非那雄胺可明顯降低前列腺術后血尿復發率。國內方偉杰等副也研究了非那雄胺治療經尿道前列腺切除術(TURP)術后血尿的作用，將58例行TURP術后患者分為非那雄胺組和對照組，非那雄胺組術后1周內開始口服非那雄胺5 mg，每天1次，連續1個月，兩組在這1個月間每周查尿常規1次，結果與對照組相比，非那雄胺組的血尿消失迅速，治療效果明顯。劉孝東等認為非那雄胺通過抑制前列腺組織內VEGF蛋白表達，進而抑制前列腺組織血管生成而減少出血。

4 不良反應與藥物相互作用

非那雄胺的耐受性良好，與非那雄胺相關的不良反應主要是性功能障礙。此外，由于DHT在男性胎兒生殖器發育中發揮重要作用，因此預測非那雄胺會影響胎兒性器官的發育。給妊娠期各階段的雌性大鼠口服非那雄胺(≥0．1 mg·kg^-1 ·d^-1)，每天1次，可導致雄性胚胎尿道下裂等發育異常。非那雄胺還會抑制子宮內和出生后雄性鼠睪丸下降。因此，孕期婦女和兒童應避免接觸本品。另有國外文獻報道l9例(男l4例，女5例)服用非那雄胺治療脫發期間發生中或重度抑郁。

非那雄胺與地高辛、普萘洛爾、氨茶堿、華法林、格列吡嗪或安替比林之間無臨床顯著的相互作用。臨床上也未發現非那雄胺與腎上腺素轉換酶抑制劑、腎上腺受體拮抗劑、鈣離子通道拮抗劑、組胺-受體拮抗劑、強心藥硝酸酯類、利尿藥、非甾體抗炎藥或苯二氮卓類藥物之間顯著的不良相互作用。非那雄胺與特拉唑嗪、多沙唑嗪的藥代動力學相互作用研究表明，特拉唑嗪使非那雄胺的C=ax升高，AUC降低，但合用多沙唑嗪，非那雄胺的藥代動力學無顯著改變，非那雄胺對特拉唑嗪和多沙唑嗪的藥代動力學無明顯影響。

5 小結

非那雄胺的藥理學作用較為單一，主要是抑制睪酮向DHT的轉化，從而降低體內DHT水平。對循環睪酮的影響不大，但對前列腺內睪酮有升高作用。長期服藥對PSA有顯著降低作用，但可以穩定在一個新的基線水平。該藥親脂性強，在體內分布廣泛，經肝臟代謝，主要從糞便和尿路消除，腎臟患者和老年患者均可通過增加糞便排除，以補償腎臟消除的減弱，因此無需調節劑量。該藥在治療BPH、男性型禿發和預防前列腺癌方面有確切作用，且安全性和耐受性良好；在治療女性型脫發和減少前列腺手術出血方面也有良好的應用前景，但尚需進行深入的研究。從非那雄胺的藥代動力學特點來看，肝臟代謝和膽汁排泄在該藥的處置方面具有重要作用。然而目前還沒有肝臟疾病對該藥代謝影響方面的數據，這方面的研究需要進一步開展。

參考文獻：（略）

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