中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森病學組

 

    帕金森病（Parkinson disease，PD），又名震顫麻痹( paralysis agitans )，是一種常見的中老年神經系統變性疾病。隨著人口的老齡化，其發病率呈逐年上升趨勢，給家庭和社會都造成了負面影響。從1817年Parkinson首次描述PD至今，對PD的認識已將近190年。最近的30余年，尤其是近10多年，無論是對PD發病機制的認識，還是對治療手段的探索，都有了長足的進步。而目前國內對PD的治療存在眾多的不規范，有必要制定一個符合我國實際的科學的治療指南。

 

    一、綜合治療

    PD的治療應采取綜合治療，包括藥物治療、手術治療、康復治療、心理治療等，其中藥物治療是首選且是主要的治療手段。目前應用的治療手段，無論藥物或手術，只能改善癥狀，不能阻止病情的發展，更無法治愈。因此，治療不能僅顧及眼前，而不考慮將來。

  

    二、用藥原則

    應堅持“劑量滴定”、“細水長流、不求全效”的用藥原則；用藥劑量應以“最小劑量達到滿意效果”；治療既應遵循一般原則，又應強調個體化特點，不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點，而且要考慮患者的年齡、就業狀況、經濟承受能力等因素。藥物治療的目標是延緩疾病進展、控制癥狀，并盡可能延長癥狀控制的年限，同時盡量減少藥物的副作用和并發癥。

 

    一、保護性治療

    保護性治療的目的是延緩疾病的發展，改善患者的癥狀。原則上，PD一旦被診斷就應及早進行保護性治療。目前臨床上作為保護性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑司來吉蘭。曾報道司來吉蘭＋維生素E（即DATATOP）治療可延緩疾病發展（約9個月），可推遲左旋多巴使用的時間，但事實上司來吉蘭是否具有神經保護作用仍然懸而未決。最近的幾項臨床試驗提示多巴胺受體（DR）激動劑（詳見后述）和輔酶Q10也可能有神經保護作用。輔酶Q10 1200 mg/d有明確的延緩疾病運動功能惡化的作用。

   

    二、癥狀性治療

    （一）早期PD治療（Hoehn-Yahr I—11級）

    1、何時開始用藥

    疾病早期若病情未對患者造成心理或生理影響，應鼓勵患者堅持工作，參與社會活動和醫學體療。可適當暫緩用藥。若疾病影響患者的日常生活和工作能力，則應開始癥狀性治療。

 

    2、首選藥物原則

 

   老年前期（＜65）歲患者，且不伴認知障礙，可有如下選擇：①DR激動劑；②司來吉蘭，或加用維生素E；③復方左旋多巴＋兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）抑制劑；④金剛烷胺和（或）抗膽堿能藥：震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳時，選用抗膽堿能藥；⑤復方左旋多巴：一般在①、②、④方案治療效果不佳時可加用。但在某些患者，如果出現認知功能減退，或因特殊工作之需，需要顯著改善運動癥狀，復方左旋多巴也可作為首選。

    （2）老年（>65歲）患者，或伴認知障礙：首選復方左旋多巴，必要時可加用DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑。尤其老年男性患者盡可能不用苯海索，除非是有嚴重

震顫并明顯影響日常生活能力的患者。

 

    3、治療藥物

 

    （1）抗膽堿能藥：主要藥物有苯海索（安坦），用法1－2mg，3次/d。此外有開馬君、苯甲托品、東莨菪堿、環戊丙醇和安克痙。主要適用于有震顫的患者，而對無震顫的患者一般不用，尤其老年患者慎用，閉角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

 

    （2）金剛烷胺：用法50—100 mg，每日總劑量不要超過200mg , 2—3 次/ d，末次應在下午4時前服用。對少動、強直、震顫均有改善作用，對伴異動癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。

 

    （3）復方左旋多巴（芐絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）：初始用量62.5一125 mg, 2—3次／d，根據病情而漸增劑量至療效滿意和不出現不良反應為止，餐前l h或餐后1.5h服藥。活動性消化道潰瘍者慎用，閉角型青光眼、精神病患者禁用。

 

    （4）DR激動劑：目前大多推崇DR激動劑為首選藥物，尤其對于早期的年輕患者。因為這類長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜DR產生“脈沖”樣刺激，從而預防或減少運動并發癥的發生。激動劑均應從小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現不良反應為止。不良反應與復方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動和異動癥發生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發生率較高。目前國內有：①嗅隱亭（bromocriptine）：初始劑量0.625 mg，每日1次，每隔5天增加0. 625 mg，有效劑量2.5—15mg/d，分2—3次口服；②培高利特（pergolide）：初始劑量0. 025 mg，每日1次，每隔5天增加0.025mg，逐漸增量，有效劑量0.375—1.5 mg/d，分3次口服；③毗貝地爾緩釋片（piribedil SR)：初始劑量50 mg，每日1次，必要時每周增加50 mg，有效劑量50—250 mg，需用大劑量治療時可分3次口服；④a二氫麥角隱亭：2.5 mg，每日2次，每隔5天增加2.5 mg，有效劑量30—50 mg/d，分3次口服。上述4種藥物之間的劑量轉換為（①：②：③：④二10：1：100：60），可作參考。國內尚未上市的藥物有卡麥角林（cabergoline）、羅匹尼羅( ropinirole ) ,普拉克索（pramipexole）、羅替戈汀( rotigotine )、麥角乙脲 ( lisuride )和阿樸嗎啡（apomorphine）。

 

   （5）MAO-B抑制劑：目前國內有司來吉蘭，用法為2.5－5 mg,每日2次，應早、中午服用，勿在傍晚應用，以免引起失眠。胃潰瘍者慎用，禁與5一經色胺再攝取抑制劑（SSRI）合用。國內尚未上市的藥物有拉扎貝胺（lazabemide）和雷沙吉蘭（rasagiline）。

 

   （6）COMT抑制劑：恩托卡朋（entacapone）或托卡朋( tolcapone）。前者每次100—200 mg，隨左旋多巴制劑同時服用，每日最多1600 mg；后者每次100—200 mg，每日3次口服，須與復方左旋多巴合用，單用無效。不良反應有腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉移酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋有可能導致肝功能損害，故須嚴密監測肝功能。若從治療之初就合用復方左旋多巴和COMT抑制劑，有可能預防或延遲運動并發癥的發生，目前這一觀點正在臨床驗證之中。

   

（二）中期PD治療（Hoehn-Yahr III級）

 

    若在早期階段首選DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺／抗膽堿能藥治療的患者，發展至中期階段時，則癥狀改善往往已不明顯，此時應添加復方左旋多巴治療；若在早期階段首選低劑量復方左旋多巴治療的患者，癥狀改善往往也不顯著了，此時應適當加大劑量或添加DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺，或COMT抑制劑。

 

（三）晚期PD治療（Hoehn-Yahr IV—V級）

 

    晚期PD的臨床表現極其復雜，其中有藥物的不良反應，也有疾病本身進展因素參與。在此不得不重申的是，由于對晚期PD治療應對乏術，早期治療對策尤顯重要，臨床醫師應該在治療初期即考慮長遠效果，以免“亡羊補牢”。晚期PD患者的治療，一方面繼續力求改善運動癥狀，另一方面處理一些可能產生的運動并發癥和非運動癥狀。

 

    1．運動并發癥的治療：運動并發癥（癥狀波動和異動癥）是晚期患者在治療中最棘手的不良反應，治療包括藥物劑量、用法等治療方案調整和手術治療（主要是腦深部電刺激術）。

    （1）癥狀波動的治療：癥狀波動包括劑末現象、延遲“開”或無“開”反應、不可預測的“關期”發作。其處理原則為：在復方左旋多巴應用的同時，首選增加半衰期長的DR激動劑，或增加對紋狀體產生持續性DA能刺激（CDS )的COMT抑制劑，或增加MAO-B抑制劑；也可以維持總劑量不變，增加左旋多巴的次數，減少每次服藥劑量；也可改用控釋片或緩釋劑以延長左旋多巴的作用時間，但劑量要增加20%—30％。避免飲食（含蛋白質）對左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響，餐前1 h或餐后1.5 h服用，減少全天蛋白攝人量或重新分配蛋白飲食可能有效。嚴重“關期”患者可采用皮下注射阿樸嗎啡（apomorphine）。持續性DA能刺激，即微泵持續給予左旋多巴或DR激動劑（lisuride），不僅能減少“關期”，而且不會惡化異動癥，甚至還能減少其發生，但由于實施有困難，目前主要用于研究。無計可施時再考慮手術治療。

   

    （2）異動癥的治療：異動癥包括劑峰異動癥、雙向異動癥和肌張力障礙。其治療首先考慮減少左旋多巴的用量。如果患者是左旋多巴單藥治療，那么先考慮合用DR激動劑，并逐漸減少左旋多巴劑量；也可加用COMT抑制劑，但要注意加藥后的頭一兩天異動癥會加重，這時需要減少左旋多巴的用量。如果患者對左旋多巴的劑量很敏感，可以考慮應用水溶性制劑。最好停用控釋片，避免累積效應。已有研究顯示持續輸注DR激動劑或左旋多巴可以同時改善異動癥和癥狀波動，現正在試驗口服制劑是否能達到同樣效果。其他抗異動癥的藥物也在研究之中，文獻報道金剛烷胺有抗異動癥的效果。非典型鎮靜藥和各種作用于基底節非DA能的藥物也正在研發之中。手術治療是最后的考慮。

   

    2．非運動癥狀：PD的非運動癥狀包括神經精神障礙、自主神經功能紊亂、摔跤和睡眠障礙等。對它們的治療必須遵循一定的原則。

 

   （1）神經精神障礙的治療：出現精神癥狀時，先停用最后應用的藥物或首先考慮依次逐減或停用如下抗PD藥物，抗膽堿能藥、金剛烷胺、司來吉蘭、DR激動劑。若采取以上措施患者仍有癥狀，則將左旋多巴逐步減量。如果藥物調整效果不理想或必須以加重PD癥狀為代價，就要考慮對癥下藥。對于認知障礙和癡呆，可應用膽堿醋酶抑制劑，如石衫堿甲、多奈呱齊（donepezil )、利伐斯明（rivastigmine )或加蘭他敏（galantamine )。對于幻覺和譫妄，可選用氯氮平（clozapine )、奧氮平（olanzapine )等，因可能有骨髓抑制作用，應定時做血常規檢查。對于抑郁，可考慮選擇性5—經色胺再攝取抑制劑（SSRI）。對于易激惹狀態，勞拉西泮（lorazepam）和地西泮（diazepam）比較有效。

 

    （2）自主神經功能障礙的治療：最常見的自主神經功能障礙包括便秘、泌尿障礙和位置性低血壓等。對于便秘，增加飲水量和高纖維含量的食物對大部分患者行之有效。可以考慮停用抗膽堿能藥。乳果糖（lactulose）、龍薈丸、大黃片、番瀉葉等治療有效。有泌尿障礙的患者需減少晚餐后的攝水量，也可試用奧昔布寧（oxybutynin）、嗅丙胺太林 ( propantheline ) ,托特羅定（tolterodine）和蓑若堿（hyoscyamine）等外周抗膽堿能藥。位置性低血壓患者應增加鹽和水的攝人量；睡眠時抬高頭位，不要平躺；可穿彈力褲；不要快速地從臥位起來；a—腎上腺素能激動劑米多君（midodrine）治療有效。教育患者和家屬認識到食物、高溫和用力會降低血壓也是項必需措施。

 

   （3）姿勢反射障礙、凍結和慌張步態的治療：姿勢反射障礙、凍結和慌張步態是PD患者摔跤的最常見原因，目前缺乏有效的治療措施。姿勢反射障礙容易在變換體位，如轉身、起身和彎腰時發生，關鍵是做好預防工作。對于凍結和慌張步態，藥物治療通常無效，調整左旋多巴或DR激動劑劑量偶爾會有效。主動調整重心、搖擺身體走路、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走以及跨越物體（真實的或假想的）等可能有所幫助。必要時使用拐杖、三腳架甚至輪椅，做好防護。

 

    （4）睡眠障礙的治療：睡眠障礙主要包括失眠、不寧腿綜合征（RLS）和周期性肢體運動�。≒LMS）。失眠如果與夜間的PD癥狀相關，加用左旋多巴控釋片、DR激動劑或COMT抑制劑會有效。但如果是異動癥引起的，需將睡前服用的抗PD藥物減量。如果患者正在服用司來吉蘭或金剛烷胺，考慮減量或停用。特發性失眠患者可以選用短效的鎮靜安眠藥。多數患者DR激動劑治療RLS和PLMS有效，增加睡前左旋多巴控釋片的劑量也可奏效。其他治療包括服用小劑量氯硝西泮。

 

 

    早期藥物治療顯效，而長期治療療效明顯減退，同時出現異動癥者并藥物治療難以改善者可考慮手術治療。需強調的是手術僅是改善癥狀，而不能根治疾病，術后仍需應用藥物治療，但可減少劑量。手術須嚴格掌握適應證，非原發性PD的帕金森疊加綜合征患者是手術的禁忌證。對處于早期PD、藥物治療顯效的患者，不宜手術治療。手術對肢體震顫和（或）肌強直有較好療效，但對軀體性中軸癥狀，如姿勢步態異常、平衡障礙無明顯療效。手術方法主要有神經核毀損術和腦深部電刺激術（DBS），DBS因其相對無創、安全和可調控性而作為主要選擇。手術靶點包括蒼白球內側部、丘腦腹中間核和丘腦底核，其中丘腦底核DBS對震顫、強直、運動遲緩和異動癥的治療效果最為顯著。

 

 

    教育、心理疏導、支持、營養和鍛煉也是PD治療中不容忽視的輔助措施。

 

    總之，PD的治療沒有絕對的固定模式，因為不同患者之間的癥狀可有區別，對治療的敏感性也存在差異，同一患者在不同病情階段對治療的需求也不一樣，所以PD的治療也要相應個體化。因此，以上觀點可能僅適用于一般規律，在臨床應用時，需注意詳細了解患者的病情（疾病嚴重度、癥狀類型等）、治療反應情況（是否有效、起效時間、作用維持時間、“開期”延長和“關期”縮短時間、有無不良反應或并發癥）等，結合自己的治療經驗，遵循原則，正確使用，靈活掌握，以期達到理想的治療效果。