仁澳奧卡西平（oxcarbazepine）是卡馬西平的衍生物。神經(jīng)科用其治療癲癇，在精神科作為心境穩(wěn)定劑使用。一項(xiàng)近期研究報(bào)告顯示，服用仁澳奧卡西平300~2400 mg/d輔助治療，不僅對(duì)躁狂型精神病患者有效，而且對(duì)雙相抑郁癥也有效。該藥對(duì)血象的影響比卡馬西平小，耐受性好。本文回顧仁澳奧卡西平與臨床有關(guān)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)、不良反應(yīng)和藥物相互作用。
 
1 藥物代謝動(dòng)力學(xué) 
    1.1 吸收 
    仁澳奧卡西平口服迅速完全吸收，生物利用度＞95％，1~3 h達(dá)峰濃度，劑量與血藥濃度呈線性增加。因仁澳奧卡西平血濃度與療效無(wú)關(guān)，故通常無(wú)需對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 
 
    1.2 代謝 
    仁澳奧卡西平在體內(nèi)經(jīng)肝臟芳香酮還原酶迅速還原為10，1 l-二氫-10-羥-卡馬西平（MUD），40％的MHD與血漿蛋白結(jié)合。輕度至中度肝損害不影響MHD藥動(dòng)學(xué)，隨著劑量的增加，血漿MHD濃度也增加，4~12h達(dá)峰濃度。1 d服藥2次，3~4次可達(dá)穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)后服藥2~4 h MHD即達(dá)峰濃度。當(dāng)仁澳奧卡西平與食物同服時(shí)，血漿MHD增加17％。MHD 的抗癲癇有效血藥濃度為15~35mg/L，但仍待進(jìn)一步證實(shí)。 
 
    1.3 排泄 
    MHD 49％與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎臟排泄，27％的藥物以原型從尿中排出。老年人腎清除率降低，致仁澳奧卡西平血漿濃度升高，因此用量應(yīng)比年輕人少。有些作者認(rèn)為， 腎損害對(duì)仁澳奧卡西平和MHD的藥動(dòng)學(xué)有影響，但另一些作者卻持相反意見(jiàn)。 
 
    1.4 半衰期 
    在健康志愿者，仁澳奧卡西平的清除半衰期為1~5h，MHD為7-20 h，老年人較長(zhǎng)，兒童較短。實(shí)際上，MHD血藥濃度的每日波動(dòng)比清除半衰期出現(xiàn)的波動(dòng)要小，僅個(gè)別患者波動(dòng)較大。 
 
    1.5 對(duì)妊娠的影響 
    Christensen等報(bào)道對(duì)9例次妊娠婦女的研究表明，與妊娠前比較，劑量校正后的MHD濃度在妊娠1～l2周為（72±13）％，妊娠l3～24周為（74±17）％，妊娠25-36周為（64±6）％，妊娠結(jié)束后則為（108±18）％。
 
2 與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的不良反應(yīng) 
     2.1 擬γ-氨基丁酸能效應(yīng) 
    仁澳奧卡西平通過(guò)阻斷電壓敏感鈉通道，增加γ-氨基丁酸釋放，引起疲勞（16％）和鎮(zhèn)靜（40％～67％），輕則引起頭暈（7％）和認(rèn)知障礙（5％～23％），重則引起共濟(jì)失調(diào)（8％）。所謂認(rèn)知障礙，包括注意力、記憶力減退和精神運(yùn)動(dòng)性操作減退。仁澳奧卡西平引起的認(rèn)知障礙水平與拉莫三嗪相似，比托吡酯為輕。 
 
    2.2 抗多巴胺能效應(yīng) 
    仁澳奧卡西平抑制藜蘆堿引起的多巴胺釋放，導(dǎo)致震顫（27.8％）、肌張力增高，當(dāng)肋間肌肌張力增高時(shí)，可引起患者胸部不適。 
 
    2.3 抗乙酰膽堿能效應(yīng) 
    在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，仁澳奧卡西平抑制電刺激引起的乙酰膽堿釋放，抑制N-型鈣通道引起的乙酰膽堿釋放，出現(xiàn)抗膽堿能效應(yīng)，如視力模糊、口干（11.1％）和便秘（16.7％）等 。 
 
    2.4 抗5-羥色胺（5-HT）能效應(yīng) 
    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，仁澳奧卡西平可抑制電刺激引起的5-HT釋放，5-HT釋放降低能引起失眠（11％），可解釋次日出現(xiàn)頭痛（5％～7％）的原因。另外，5-HT釋放降低可使突觸后膜5-HT2c受體功能不足，導(dǎo)致中樞飽脹感減退，引起貪食和體重增加（26％）。 
 
    2.5 抗谷氨酸能效應(yīng) 
    仁澳奧卡西平可抑制藜蘆堿釋放谷氨酸，引起認(rèn)知功能障礙（5％-23％）。 
 
    3 與激素相關(guān)的不良反應(yīng) 
    3.1 抑制抗利尿素效應(yīng) 
    3.1.1 機(jī)制和概率 仁澳奧卡西平可能直接抑制垂體后葉的抗利尿素分泌，或者降低抗利尿素分泌的平衡點(diǎn)，使抗利尿素分泌不足，引起多尿，導(dǎo)致成人低鈉血癥。97例癲癇患者服用仁澳奧卡西平后，30％出現(xiàn)低鈉血癥（Na+≤134 mmol/L），12％出現(xiàn)嚴(yán)重低鈉血癥（Na+≤128 mmol/L）。仁澳奧卡西平引起兒童和青少年低鈉血癥較少，僅為1％~2％。 
 
    3.1.2 易感人群和表現(xiàn)仁澳奧卡西平高血藥濃度，與卡馬西平、選擇性5-HT再攝取抑制劑或利尿藥聯(lián)用及老年，都是低鈉血癥的易感因素。低鈉血癥表現(xiàn)為精神癥狀（虛弱、嗜睡和意識(shí)模糊）、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭痛、癲癇發(fā)作和昏迷）、消化系統(tǒng)癥狀（惡心、呃逆）和肌肉癥狀（痛性痙攣），嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。低鈉血癥一旦出現(xiàn)，便持續(xù)存在。 
 
    3.1.3 處理 服仁澳奧卡西平者應(yīng)每6個(gè)月測(cè)1次血鈉濃度，同時(shí)服降鹽藥或有腎臟疾病史者，更應(yīng)該如此。當(dāng)血鈉濃度＜130 mmol/L時(shí)，應(yīng)限制水?dāng)z入。輕者嘗試減少仁澳奧卡西平的用量，重者在排除其他精神藥物性煩渴引起的低鈉血癥（如典型抗精神病藥、鋰鹽）后，停藥換用不引起低鈉血癥的精神藥物。

 
    3.2 降低甲狀腺素水平 
    一項(xiàng)對(duì)女性的研究表明，服卡馬西平組（19例）和服仁澳奧卡西平組（18例），分別與對(duì)照組（54例）相比，甲狀腺素（T4）濃度明顯降低［（70±11）nmol/L和（75±16）nmol/L：（97±15）nmol/L，均P＜0.001］；游離T4濃度明顯降低［（12±1.8）pmol/L和（11±1.8）pmol/L：（14+1.5）pmol/L，均P＜0.001］；卡馬西平組63％和仁澳奧卡西平組67％的受試者血清T4和（或）游離T4水平低于參考值下限，停藥后恢復(fù)正常。 
 
    3.3 升高睪酮血濃度 
    當(dāng)患者服用仁澳奧卡西平≥900 mg/d時(shí)，血清睪酮、促性腺激素和性激素結(jié)合球蛋白升高。高雄激素血癥的女性易患多囊卵巢綜合征。 
 
    3.4 升高脫氫雄甾酮血濃度 
    仁澳奧卡西平組的脫氫雄甾酮濃度高于卡馬西平組，脫氫雄甾酮可拮抗γ-氨基丁酸A型受體，這可解釋仁澳奧卡西平有時(shí)可致失眠的原因（11％）。

 
    4 澳奧卡西機(jī)制不明的不良反應(yīng) 
     4.1 皮疹 
    服用仁澳奧卡西平引起的皮疹發(fā)生率比卡馬西平低，卡馬西平過(guò)敏者服用仁澳奧卡西平有25％~30％也過(guò)敏，如服用卡馬西平出現(xiàn)剝脫性皮炎者，應(yīng)避免服用仁澳奧卡西平；如服用仁澳奧卡西平出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥。最近，美國(guó)仁澳奧卡西平說(shuō)明書上警告：該藥有嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏反應(yīng)，包括Stevens Johnson綜合征（重型多形性紅斑）和中毒性表皮壞死松解癥，并指出要防范其引起的多器官過(guò)敏反應(yīng)。 
 
    4.2 精子發(fā)育異常 
    與對(duì)照組相比，服用卡馬西平、仁澳奧卡西平和丙戊酸鈉的男性精子形態(tài)異常率增高，其中服用卡馬西平和丙戊酸鈉男性患者的精子能動(dòng)性也差，提示這3種藥中，仁澳奧卡西平對(duì)精子能動(dòng)性的影響最小。 
 
    4.3 致畸 
    248例妊娠婦女單服仁澳奧卡西平，致畸率為2.4％（6/248），而普通人群的致畸率為2％~4％，故單服仁澳奧卡西平并不增加致畸危險(xiǎn)性。在另一項(xiàng)研究中，仁澳奧卡西平對(duì)妊娠婦女的致畸率為6.6％（4/61），比普通人群的致畸率略高，故在妊娠期如果應(yīng)用仁澳奧卡西平，一定要避免聯(lián)合應(yīng)用其他藥物。
 
4.4 其他 
    服仁澳奧卡西平的精神疾病患者可見(jiàn)眩暈（25％）、抽搐（2％）、感覺(jué)異常（2％）、復(fù)視（2％）、惡心和嘔吐（15％~16.7％）、腹瀉和體重減輕（70％）。
 
5 安全性 
    仁澳奧卡西平的不良反應(yīng)幾乎都發(fā)生在治療初期，常為一過(guò)性，無(wú)需監(jiān)測(cè)血液或肝功能，在上市后100萬(wàn)患者的年處方中，仁澳奧卡西平的不良反應(yīng)/藥效比優(yōu)于其他新型抗癲癇藥。 
 
    1例癲癇患者過(guò)量服用仁澳奧卡西平42 g（150mg×280片）， 同時(shí)服用了劑量未明的貝那普利、氫氯噻嗪和一些葡萄酒，4 h后送入急診室。患者呈昏睡狀態(tài)，給予插管，并轉(zhuǎn)入監(jiān)護(hù)室行血液透析，透析結(jié)束后3 h，患者完全恢復(fù)。
6 藥物相互作用 
    仁澳奧卡西平與其他藥物問(wèn)的相互作用比卡馬西平少，不誘導(dǎo)還原酶的自身代謝，故血藥濃度穩(wěn)定。但仁澳奧卡西平是CYP3A4和CYP3A5的誘導(dǎo)劑，從而易與其他藥物發(fā)生相互作用。
 
6.1 與其他抗癲癇藥的相互作用 
    仁澳奧卡西平可升高苯妥英鈉、苯巴比妥和丙戊酸鈉血濃度20％~30％，降低拉莫三嗪、卡馬西平和托吡酯的谷濃度。而卡馬西平與仁澳奧卡西平相反，降低丙戊酸鈉的血濃度，因此丙戊酸鈉與仁澳奧卡西平聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于聯(lián)用卡馬西平。 
 
    另外，仁澳奧卡西平聯(lián)用某些抗癲癇藥（如卡馬西平和拉莫三嗪）時(shí)，在誘導(dǎo)后者血清濃度降低的同時(shí)，仁澳奧卡西平的血濃度也可降低。 
 
    6.2 與二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的相互作用仁澳奧卡西平與維拉帕米合用可使MHD血濃度下降約20％；而仁澳奧卡西平與非洛地平等合用時(shí)，使后者的藥一時(shí)曲線下面積（AUC）降低約30％，但其臨床意義未明。 
 
    6.3 與激素類的相互作用 
    炔雌醇和左炔諾孕酮與仁澳奧卡西平合用時(shí)，前二者的AUC分別下降48％~52％和32％~52％，可能會(huì)導(dǎo)致激素類避孕藥失效。 
 
    6.4 與其他藥物的相互作用 
    仁澳奧卡西平與抗精神病藥、三環(huán)類抗抑郁藥、苯二氮革類、紅霉素、右丙氧芬或華法林無(wú)顯著相互作用。