達比加群酯的臨床研究二

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2012/8/19 9:03:00

導讀：達比加群酯為直接凝血酶抑制劑，為達比加群的前藥，屬于非肽類凝血酶抑制劑。口服后在體內釋放出后者，與凝血酶的纖維蛋白特異位點結合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。

　　達比加群酯將于明年年初在國內上市。達比加群酯適用于有非瓣膜性心房顫動患者中減低中風和全身栓塞的風險。以下為達比加群酯上市前的一些臨床研究信息。

　　4 REMEDY和RESONATE研究

　　該兩項研究是針對深靜脈血栓二級預防的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗，比較達比加群酯與依諾肝素預防單側全膝置換術后患者發生VTE的有效性及安全性。REMEDY研究共納入2867名已確診深靜脈血栓或肺栓塞患者，并予標準抗凝治療3~6月的患者，達比加群酯治療組(150 mg，2次/d)和華法林治療組(控制INR2.0~3.0)比較，實驗結果尚未公布。 <BR>RESONATE研究預計納入1353名經已確診并予華法林治療6~18月(INR控制在2.0~3.0)的深靜脈血栓或肺栓塞患者，與REMEDY研究不同的是該研究采用達比加群酯(150mg，2次/d)和安慰劑對照，該研究尚未結束。

　　5 RECOVER研究

　　RECOVER研究是一項針對急性深靜脈血栓治療的Ⅲ期全球性、隨機、雙盲、平行臨床研究，旨在比較達比加群酯與華法林治療的有效性及安全性。共納入2539名急性深靜脈血栓患者，采用非口服抗凝藥物(靜注普通肝素或皮下注射低分子肝素)初始治療8~11 d后，隨機分為達比加群酯組及華法林(INR控制在2.0~3.0)，結果表明癥狀性深靜脈復發率達比加群酯組及華法林組無差異，主要或臨床相關出血率相當，盡管達比加群酯有更高的胃腸出血趨勢，但兩組胃腸出血相對風險相當；提示達比加群酯治療急性深靜脈血栓的有效性及安全性與華法林相當，但達比加群酯更易發生消化不良。（來源：Schulman S, Kearon C, Kakkar A K, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism[J]. N Engl J Med,2009,361(24):2342-2352.）

　　6 RE-LY(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy trial)及   RELY-ABLE研究

　　RE-LY研究是迄今為止規模最大的針對房顫患者卒中預防的III期隨機、平行、開放、對照臨床研究，旨在比較達比加群酯與華法林在房顫患者卒中及血栓栓塞預防方面的有效性和安全性。44個國家共951個研究中心納入的18113名非瓣膜性房顫患者中進行，研究主要終點為卒中(包括出血性卒中)和體循環栓塞的發生率；次要終點為卒中(包括出血性卒中)，體循環栓塞，總死亡的發生率。結果顯示與華法林相比，達比加群酯150mg，2次/d能顯著降低卒中和全身血栓栓塞的發生率，大出血事件的發生率則與華法林相當，達比加群酯110mg在降低卒中和全身血栓栓塞的發生率方面與華法林相當，且比華法林更能顯著降低大出血事件的發生率。RELY-ABLE研究是RE-LY研究的延伸，通過繼續隨訪RE-LY研究中試驗者，進一步核實該藥療效，并對患者長期服用達比加群酯的安全性進行評估，研究將于2011年6月結束。（來源：Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation[J]. Journal Watch Neurology,2009,2009(1208):1.）

　　7 RE-DEEM(Dose Finding Study for Dabigatran Etexilate in Patients With Acute Coronary Syndrome)研究

　　RE-DEEM研究是針對急性冠脈綜合征患者的心血管事件二級預防的Ⅱ期對照、隨機、雙盲、平行臨床試驗，旨在比較不同劑量的達比加群酯對急性冠狀動脈綜合征患者發生心血管事件的預防作用。患者至少有一項心血管事件的危險因素，共1878例，均同時服用阿司匹林和氯吡格雷，隨機分為安慰劑組和達比加群酯組，平均隨訪6個月；結果顯示急性冠脈綜合癥患者在常規應用阿司匹林和氯吡格雷的基礎上合用達比加群酯，其出血發生率較低且可能具有劑量依賴性，耐受性良好。

　　8 其他臨床研究

　　還有一些有關的臨床實驗進行之中，采用隨機、開放的Ⅱ期臨床研究，旨在評估達比加群酯與普通肝素對選擇性經皮冠狀動脈介入(PCI)患者抗凝治療的安全性及有效性，達比加群酯對中度腎衰患者、普通患者行全髖/膝關節置換術后抗凝的安全性及有效性。擬行全膝關節置換術的患者Ⅳ期隊列研究，住院期間接受Fragmin(法安明)抗栓治療后繼續予達比加群酯治療10d，評估達比加群酯預防術后28d內發生深靜脈血栓、非致命性肺栓塞、死亡的有效性。

　　意外的是部分研究表明達比加群酯還有抗纖維化的作用，可能對肺纖維化、系統性硬化有一定的療效，以及可能在抑制惡性乳腺腫瘤的侵襲和轉移上發揮一定的作用。

　　隨著RE-LY研究結果的公布，2010年10月20日美國FDA批準達比加群酯應用于非瓣膜性房顫患者卒中及全身血栓栓塞的預防；其適應癥還在不斷拓展，有望用于急性深靜脈血栓治療及其二級預防、急性冠狀動脈綜合征心血管事件的二級預防、缺血性腦卒中的預防、心導管術中血栓的預防。