達(dá)比加群酯的藥代動(dòng)力學(xué)探討

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2012/8/18 9:58:00

導(dǎo)讀：達(dá)比加群酯是一種新型合成的直接凝血酶抑制劑，口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群。適用于有非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中減低中風(fēng)和全身栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

　　目前臨床上最常用的口服抗凝藥華法林雖然抗凝療效確切，但是治療窗較窄，量效關(guān)系不確切，食物與其他藥物相互作用影響其療效，需要頻繁檢測凝血功能，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，依從性差，起效慢，緊急情況下需要其他抗凝藥物重疊使用；半衰期較長；因此有必要研發(fā)新的有效口服抗凝藥物替代華法林。理想的口服抗凝藥物不僅能有效防止血栓形成，而且出血等副作用少，使用安全、方便。

　　達(dá)比加群酯藥代動(dòng)力學(xué)

　　1.吸收、分布、代謝、排泄

　　達(dá)比加群酯(dabigatran etexilate)經(jīng)口服后在胃腸內(nèi)迅速吸收，0.5~2.0 h達(dá)到峰濃度(Cmax)，餐后服用延遲2.0 h。半衰期14~17 h，多次給藥3d后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，生物利用度約為6.5％。酸性環(huán)境有利于助于達(dá)比加群酯溶解吸收，PH>4.0時(shí)幾乎不溶，故其膠囊制劑為酒石酸顆粒。末相表觀分布容積平均值為1860 L，無劑量依賴性。

　　達(dá)比加群酯先在非特異性酯酶作用下水解為BIBR1087SE和BIBR951CL兩個(gè)中間體，再進(jìn)一步水解為達(dá)比加群，達(dá)比加群與葡萄糖醛酸共價(jià)結(jié)合為葡萄糖醛酸苷發(fā)揮藥理作用。主要經(jīng)腎臟排泄，77％以達(dá)比加群隨尿液排泄，4％以達(dá)比加群葡萄糖醛酸苷隨尿液排泄，極少量經(jīng)細(xì)胞色素P450酶(CYP)系統(tǒng)代謝，在尿液和糞便中檢出的Ⅰ相代謝產(chǎn)物僅占給藥劑量的0.6％和5.8％左右；另外隨著年齡增加及腎臟功能減退，藥物清除時(shí)間延長，由此應(yīng)酌情減量服藥。

　　直接凝血酶抑制劑希美加群(ximelagatran)問世后一度認(rèn)為是理想的口服抗凝藥，食物和其他藥物極少影響其療效，不需要抗凝監(jiān)測，出血發(fā)生率與華發(fā)林相似；但該藥容易引起肝功能損害，甚至急性肝功能衰竭導(dǎo)致死亡，從而退出市場。新一代口服抗凝劑達(dá)比加群(dabigatran)傳承希美加群優(yōu)點(diǎn)，但研究證明不會(huì)引起明顯的肝功能損害，已經(jīng)在歐美上市應(yīng)用，有望取代華法林作為首選口服抗凝藥。

　　2.食物和其他藥物相互作用

　　高脂、高糖飲食會(huì)延遲達(dá)比加群酯的吸收，峰濃度值及藥時(shí)曲線下面積(AUC)不受影響。由于其絕對生物利用度(6％~7％)和血漿蛋白結(jié)合率(25％~35％)均低，CYP系統(tǒng)對其代謝影響小，因而治療劑量與其他藥物的相互作用相對小、安全性高。臨床上許多藥物經(jīng)P糖蛋白途徑代謝，而P糖蛋白與CYP 3A4底物類似，因此經(jīng)P糖蛋白途徑代謝的藥物對其存在一定影響，但是這種潛在影響只是存在于藥物吸收階段。目前臨床應(yīng)用時(shí)警惕CYP 3A4和P糖蛋白抑制劑(如克拉霉素)，P糖蛋白(如奎尼丁、胺碘酮、異搏定)，CYP 3A4和P糖蛋白誘導(dǎo)劑(利福平、泮托拉唑)，非甾體類抗炎藥(如阿司匹林、萘普生、雙氯芬酸)，抗凝藥氯吡格雷等藥物同時(shí)服用；但是阿托伐他汀、地高辛、雷尼替丁與達(dá)比加群酯同服，相互作用較弱甚至無影響。

　　與其他各種抗凝藥物類似，達(dá)比加群酯用于抗凝治療同樣不可避免導(dǎo)致出血，尚未發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群的特異性解藥，但是出血發(fā)生后立即停藥可避免出血加重，由于達(dá)比加群在血漿中蛋白結(jié)合率較低，緊急嚴(yán)重大出血時(shí)可考慮透析治療，口服活性炭或活性炭血液灌流可能有效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)非特異性止血藥(如重組活性Ⅶ因子、凝血酶原復(fù)合物)可有效止血。對緊急出血嚴(yán)重程度的判定，APTT或稀釋凝血酶凝固時(shí)間(DTT)測定最靈敏，建議不采用凝血酶原時(shí)間測定。其他常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、便秘、發(fā)熱等，罕見的不良反應(yīng)包括低血壓、失眠、水腫、貧血、眩暈、腹瀉、皰疹、頭痛、尿潴留、繼發(fā)性血腫、消化不良和心動(dòng)過速等。