T細(xì)胞在胸腺中成熟,獲得其功能及學(xué)習(xí)識別自我.胸腺完成陽性選擇(讓識別抗原/MHC的克隆增殖,成熟并移行至周圍)和陰性選擇(排除能將自身抗原作為異物起反應(yīng)的克隆)的雙重功能.有關(guān)這種選擇確切的細(xì)胞和分子機(jī)制還未完全闡明.

　　從骨髓衍生的T-干細(xì)胞在胚胎發(fā)育過程移行至胸腺,在胸腺經(jīng)歷了成熟和學(xué)習(xí)識別自我,經(jīng)胸腺的選擇,成熟的淋巴細(xì)胞才被準(zhǔn)許離開胸腺,可見于外周血和淋巴樣組織中,所有成熟的T細(xì)胞僅表達(dá)CD4或CD8中的一種.

輔助T細(xì)胞

　　通常將表達(dá)CD4的T細(xì)胞歸屬于輔助T細(xì)胞(TH).這些細(xì)胞可根據(jù)它們的功能,對不同細(xì)胞因子的應(yīng)答以及分泌細(xì)胞因子的能力可再分成兩個(gè)主要部分.現(xiàn)認(rèn)為TH細(xì)胞起始于能分泌IL-2的前身細(xì)胞,經(jīng)最初的刺激,這些細(xì)胞發(fā)育為THO細(xì)胞,它能分泌幾種細(xì)胞因子,包括IFN-γ,IL-2,IL-4,IL-5和IL-10.根據(jù)細(xì)胞因子的作用,THO細(xì)胞能發(fā)育成為TH1或TH2細(xì)胞.IFN-γ和IL-12有利于TH1的發(fā)育,而IL-4和IL-10有利于TH2的發(fā)育.TH1細(xì)胞分泌IFN-γ,TH2分泌IL-4,然而這兩種亞類均等地分泌其他幾種細(xì)胞因子(如IL-3,GM-CSF,TNF-α).一般地說,TH1有利增強(qiáng)細(xì)胞免疫,而TH2有利于增強(qiáng)體液免疫.

　　所提到的TH1和TH2應(yīng)答已改變了有關(guān)免疫系統(tǒng)與疾病關(guān)系的看法.一種免疫應(yīng)答不僅應(yīng)有活力,對感染或疾病還需適度.最好的例子是麻風(fēng),現(xiàn)相信TH1應(yīng)答導(dǎo)致結(jié)核樣麻風(fēng),而TH2應(yīng)答引起瘤型麻風(fēng).再則,TH1應(yīng)答可加重自身免疫病,而TH2應(yīng)答有利于IgE的分泌和特應(yīng)性疾病的發(fā)展.

T-抑制/細(xì)胞毒細(xì)胞

　　與TH亞類相比,表達(dá)CD8的T細(xì)胞還未被很好地確定.與CD4相類似；根據(jù)CD8所分泌的細(xì)胞因子,CD8也能分成兩型.已提出淋巴細(xì)胞的型別可稱為Ⅰ型和Ⅱ型(T1,T2),而不是TH1和TH2,因?yàn)镃D8也可見到相同的分型.

　　細(xì)胞毒T細(xì)胞(Tc)歸屬于抗原特異性,受MHC約束的細(xì)胞毒T細(xì)胞(以下稱為CTL).CD4和CD8細(xì)胞都具有CTL的功能,可根據(jù)各自所識別的是MHCⅡ類或Ⅰ類抗原加以區(qū)分.已被識別的多種細(xì)胞毒或殺傷細(xì)胞中僅有幾種表達(dá)CD8或CD4標(biāo)志.

殺傷細(xì)胞

　　根據(jù)受MHC約束,致敏的需求,靶細(xì)胞的特異性和對細(xì)胞因子的應(yīng)答可對一種(幾種)殺傷細(xì)胞作出鑒定.雖然巨噬細(xì)胞能被一些細(xì)胞因子所激活并成為細(xì)胞毒性細(xì)胞,但此毒性是非特異性的.不同類型的殺傷細(xì)胞能被簡化成MHC約束(如CTL)和非MHC約束(如NK細(xì)胞).它們均不需要抗體,補(bǔ)體或殺傷靶細(xì)胞的吞噬作用；換言之,在細(xì)胞緊密接觸后它們可通過靶細(xì)胞膜遞送溶解的信號.

　　MHC約束的殺傷細(xì)胞　細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)為殺傷細(xì)胞,僅在特異性致敏時(shí)才產(chǎn)生,此種致敏或可由表達(dá)異體MHC同種產(chǎn)物的細(xì)胞或可由病毒感染,或由化學(xué)半抗原改變了自身細(xì)胞所致.CTL一生有三個(gè)階段：一種是前身細(xì)胞,經(jīng)適當(dāng)?shù)拇碳こ蔀榧?xì)胞毒性細(xì)胞；一種為效應(yīng)細(xì)胞,能分化并溶解適當(dāng)?shù)陌屑?xì)胞；一種為靜止,較長期未受刺激的記憶細(xì)胞,經(jīng)原來細(xì)胞的再次刺激容易成為效應(yīng)細(xì)胞.完整的細(xì)胞是產(chǎn)生CTL最強(qiáng)的刺激,而可溶性抗原卻無效.除了在某種情況下,如以上提及的抗原經(jīng)處理,其片段嵌入抗原提呈細(xì)胞的MHC凹槽內(nèi)時(shí),也可作為刺激劑.目前已有可能鑒定出一些能很好適合各種MHC單倍體的肽類.若采用這些肽刺激,它們會(huì)嵌入MHC,刺激T細(xì)胞應(yīng)答.

　　異體CTL易在以下情況下產(chǎn)生,即將正常淋巴細(xì)胞與同位素處理的部分或全部MHC不同的異體刺激細(xì)胞一起培養(yǎng).它也能通過移植一個(gè)與受者M(jìn)HC產(chǎn)物不同的供者器官在體內(nèi)產(chǎn)生.此種CTL可能在器官移植排斥中起著重要作用.能成功地產(chǎn)生CTL需兩種信號：抗原信號(刺激細(xì)胞)和擴(kuò)增信號.要使這兩種信號有效地作用,需抗原提呈細(xì)胞(APC),T輔助細(xì)胞和T殺傷細(xì)胞的前身細(xì)胞.擴(kuò)增信號由前后起作用的細(xì)胞因子所介導(dǎo)；最重要的是IL-1,IL-2和IL-4.其他的細(xì)胞因子(包括IL-6,IL-7,IL-10和IL-12)確信至少在體外參與CTL的產(chǎn)生.

　　其他類型的CTL稱為抗原特異性CTL(同系CTL),它在清除某些胞內(nèi)致病原(特別是病毒感染的抗原)中起著重要作用.同系CTL識別的僅是一些能表達(dá)抗原并與MHC相結(jié)合的能引起致敏的靶細(xì)胞.此種所產(chǎn)生的CTL能對抗由病毒感染或化學(xué)半抗原所改變的自身細(xì)胞.在細(xì)胞表面所表達(dá)的病毒產(chǎn)物或半抗原與MHC相結(jié)合,啟動(dòng)了細(xì)胞的分化和釋放細(xì)胞因子的連鎖反應(yīng),其應(yīng)答類似異體CTL.這兩種CTL都采用TCR/CD3復(fù)合物識別靶細(xì)胞.

　非MHC約束的殺傷細(xì)胞　NK細(xì)胞與CTL不同,它在表達(dá)殺傷功能時(shí)不需要致敏.NK細(xì)胞占正常外周血淋巴細(xì)胞的5%~30%.NK細(xì)胞屬淋巴細(xì)胞,但它們不屬于T或B細(xì)胞系.因此,NK細(xì)胞最有特征的表面標(biāo)志是CD2+ , CD3- ,CD4- 和CD56+ ,有一種亞群為CD8+ .NK細(xì)胞可殺傷一些自身,異體甚至于外源性的腫瘤細(xì)胞,不管它們是否表達(dá)MHC.事實(shí)上NK細(xì)胞優(yōu)先殺傷一些很少表達(dá)或不表達(dá)MHCⅠ類產(chǎn)物的靶細(xì)胞.當(dāng)靶細(xì)胞被誘導(dǎo)增加MHC的表達(dá)(如經(jīng)轉(zhuǎn)染或IFN的作用)；NK的殺傷活性會(huì)降低.MHCⅠ類產(chǎn)物的表達(dá)會(huì)明顯抑制NK的殺傷活性,致使在NK細(xì)胞表面可鑒定出幾個(gè)MHCⅠ類產(chǎn)物的受體.這些受體在結(jié)構(gòu)上與TCR不同,通常歸屬于殺傷細(xì)胞抑制受體(KIR).在T細(xì)胞上TCR與MHC的作用導(dǎo)致T細(xì)胞的激活.雖然一些KIR會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞的激活,而絕大多數(shù)KIR與MHC的作用卻會(huì)抑制NK的活性.在T細(xì)胞上也已證實(shí)存在著KIR,這是一個(gè)有興趣的謎.T細(xì)胞有針對相同分子(MHCⅠ類產(chǎn)物)的不同受體(TCR/CD3和KIR).它們起著相反的作用.何種因素決定著T細(xì)胞將被激活或被抑制,還未能很好地闡明,可能取決于不同的T細(xì)胞克隆.　

　　長期以來認(rèn)為在監(jiān)視腫瘤中NK細(xì)胞很重要,因?yàn)樗鼈兡軞�傷一些腫瘤靶細(xì)胞,而且大多數(shù)腫瘤缺少M(fèi)HC的表達(dá).NK細(xì)胞也會(huì)殺傷一些病毒感染的細(xì)胞和某些細(xì)菌(如傷寒菌).NK細(xì)胞識別抗原的結(jié)構(gòu)有待闡明.　

　　除了NK細(xì)胞的殺傷特性外,NK細(xì)胞能釋放幾種細(xì)胞因子,特別是IFN-γ和GM-CSF(粒細(xì)胞,巨噬細(xì)胞集落刺激因子).NK細(xì)胞可能是IFN-γ最重要的源泉.通過分泌IFN-γ,有利于TH1的分化和抑制TH2的分化,NK細(xì)胞能影響獲得性免疫系統(tǒng).

抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒

　　NK細(xì)胞表達(dá)CD16,這是一種IgGFc受體(見下文抗體結(jié)構(gòu)),并用此受體介導(dǎo)其他種非MHC約束的殺傷性.抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒(ADCC)依賴于能識別靶細(xì)胞的抗體(因此ADCC的特異性取決于抗體的特異性).當(dāng)抗體與它的抗原相結(jié)合時(shí)會(huì)暴露其Fc區(qū)(見下文Ig結(jié)構(gòu))并將與NK細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合形成一個(gè)橋.一旦此橋形成,就遞送一種還未很好了解的溶解信號至靶細(xì)胞,引起它的死亡.

　　在ADCC中有一種令人感興趣的類型,稱之為逆轉(zhuǎn)型ADCC.即有些細(xì)胞包括受MHC約束的CTL,當(dāng)存在抗CD3抗體時(shí)會(huì)失去其特異性.抗CD3與殺傷細(xì)胞表面的配體相結(jié)合時(shí)使抗體的Fc部分游離出再結(jié)合至能表達(dá)Fc受體的靶細(xì)胞上.再則,一旦橋形成,溶解信號就被遞送至帶有Fc受體的靶細(xì)胞.某些類型的ADCC作為免疫治療的形式證明在體內(nèi)能有效地殺傷腫瘤靶細(xì)胞.

非MHC約束的T殺傷細(xì)胞

　　除CD3- ,TCR- 的NK細(xì)胞外,其他的亞類是CD3+ CD56+ 并能表達(dá)CD2,CD5和CD8.雖然已檢定出一些TCR-αβ克隆,大多數(shù)非MHC約束的T殺傷細(xì)胞呈TCR-γδ.這種亞類能介導(dǎo)自發(fā)性NK樣活性,并在用IL-2刺激后增加此活性.其他的T細(xì)胞亞類(CD3+ TCR-γδCD4- CD8- CD56- CD16- )雖然大多數(shù)是克隆或細(xì)胞株,能有細(xì)胞毒性.需了解是否新鮮分離的這種表型的淋巴細(xì)胞具有自發(fā)性細(xì)胞毒的活性.

淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞

　　有些淋巴細(xì)胞與IL-2培養(yǎng)會(huì)發(fā)育成為有效的淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK),它能殺傷廣譜的腫瘤靶細(xì)胞,以及經(jīng)培養(yǎng)改變了的自身淋巴細(xì)胞,一些病毒或半抗原.LAK可看作是一種現(xiàn)象而不是單一的淋巴細(xì)胞亞類.LAK的前身呈異質(zhì)性,但能分為兩個(gè)主要類型：NK樣和T細(xì)胞樣.普遍認(rèn)為經(jīng)典的NK細(xì)胞構(gòu)成了周圍血中主要的LAK前身.但在血管外組織中并非如此.

細(xì)胞免疫的檢測試驗(yàn)

　　最基本的定量評估細(xì)胞免疫應(yīng)包括用熒光分析法計(jì)數(shù)淋巴細(xì)胞,T細(xì)胞亞類數(shù)(CD3,CD4,CD8)和NK細(xì)胞數(shù).質(zhì)的評估包括遲發(fā)型超敏反應(yīng)皮膚試驗(yàn)(DTH)和以下的體外試驗(yàn)：(1)應(yīng)答可溶性抗原,抗CD3抗體和自身抗原的增殖性；(2)NK細(xì)胞自發(fā)性和經(jīng)IL-2或IFN刺激后的溶解活性,(3)產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力,著重是產(chǎn)生IFN-γ,TNF-α,IL-2和IL-4；(4)產(chǎn)生MHC約束的CTL的能力.根據(jù)這些試驗(yàn)的結(jié)果作進(jìn)一步的分析.細(xì)胞免疫的綜合檢測限于研究室.

　　DTH皮試建立了細(xì)胞免疫系統(tǒng)的一些正常模式(見上文).然而此試驗(yàn)并不能檢測CD8細(xì)胞,未受刺激的CD4細(xì)胞,NK細(xì)胞和除朗格漢斯細(xì)胞外的抗原提呈細(xì)胞(APC)的狀況.例如,可能一個(gè)病人完全缺少NK細(xì)胞仍可有正常的DTH.因而,一個(gè)陰性的DTH皮試可表明細(xì)胞免疫異常,但反過來說就不正確(見下文免疫網(wǎng)絡(luò)).

　　DTH皮試應(yīng)在48小時(shí)觀察,較早期的應(yīng)答可能由Arthus反應(yīng)所引起(它可在試驗(yàn)后4~6小時(shí)開始,一直至24小時(shí)).Arthus反應(yīng)是由于所存在的抗體與注入的抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合體,激活補(bǔ)體,趨化中性白細(xì)胞.在Arthus反應(yīng)所浸潤的細(xì)胞大多數(shù)屬中性白細(xì)胞.而在DTH所浸潤的細(xì)胞由單個(gè)核細(xì)胞所組成.DTH應(yīng)答在48小時(shí)后開始消退,如果在72小時(shí)讀取皮試驗(yàn)結(jié)果,一個(gè)弱陽性反應(yīng)(>5mm的硬結(jié))可轉(zhuǎn)為陰性.

　　免疫系統(tǒng)在起作用時(shí)作為一個(gè)整體,而無一個(gè)成分自主地起著作用.在任何的免疫應(yīng)答時(shí)這些成分相互協(xié)調(diào)地,前后地或相抑制地起著功能.此見解可通過免疫系統(tǒng)清除微生物的能力得以證實(shí).細(xì)胞外的微生物(大多數(shù)有莢膜的細(xì)菌)僅在被吞噬后才被消化.細(xì)胞內(nèi)微生物(如分枝桿菌)容易被吞噬,但不會(huì)被消化,僅當(dāng)巨噬細(xì)胞接受了一種激活信號后才將它們消化.

　　因而排除胞外微生物的策略是直接針對吞噬作用.調(diào)理作用(用抗體或補(bǔ)體產(chǎn)物包裹微生物)有利于此作用.由于大多數(shù)吞噬細(xì)胞具有抗體Fc部分和C3產(chǎn)物的受體,在細(xì)菌表面所存在的這些分子有利于細(xì)菌的粘附和吞噬.這種"簡單"的免疫應(yīng)答取決于抗體成功的合成,補(bǔ)體連鎖的激活和完整的吞噬系統(tǒng).抗體由B細(xì)胞產(chǎn)生,然而T細(xì)胞可輔助和抑制B細(xì)胞.再則,吞噬細(xì)胞可由趨化因子的作用得到補(bǔ)充,這些趨化因子中的一部分由T細(xì)胞所產(chǎn)生.

　　清除受感染吞噬細(xì)胞內(nèi)的一些微生物的策略涉及到宿主細(xì)胞的激活,然后被"武裝",以非特異性方式殺死這些微生物.使巨噬細(xì)胞激活的能力是經(jīng)典遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)的核心.DTH皮試是免疫應(yīng)答最好的一種范例,各種不同的連鎖反應(yīng)參與此應(yīng)答.DTH皮試時(shí)將一種抗原皮下注射于過去曾接觸此抗原的病人,在48小時(shí)內(nèi)局部產(chǎn)生硬結(jié)..在皮膚的朗格漢斯細(xì)胞攝取注入的抗原,處理并將它(與MHCⅡ類抗原組成復(fù)合物)提呈給CD4細(xì)胞.此細(xì)胞(即一種長壽命記憶細(xì)胞)以前曾接觸過此抗原.一旦CD4+ 細(xì)胞與抗原-MHC復(fù)合物相結(jié)合,它就表達(dá)IL-2受體,并釋放幾種細(xì)胞因子(如IFN-γ,IL-2和淋巴細(xì)胞,巨噬細(xì)胞趨化因子).IFN-γ誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞使它們增加表達(dá)粘附分子,因而有利于淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞通過內(nèi)皮屏障.IL-2和IFN-γ也能作為增殖/分化的信號,使記憶T細(xì)胞克隆和使新近到達(dá)注射部位的T細(xì)胞擴(kuò)增.當(dāng)巨噬細(xì)胞到達(dá)該處,它們可由于激活的T細(xì)胞所分泌的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的作用防止再離開.IFN-γ和GM-CSF二者均由T細(xì)胞分泌,可作為巨噬細(xì)胞的激活因子(MAF),這種激活的巨噬細(xì)胞被"武裝"起來能殺死胞內(nèi)的微生物和旁立的腫瘤細(xì)胞.

　　激活的巨噬細(xì)胞所分泌的IL-1和TFN-α可潛在地使IFN-γ和GM-CSF分泌,增加內(nèi)皮細(xì)胞上粘附分子的表達(dá),并使這些細(xì)胞分泌組織因子,從而啟動(dòng)凝血連鎖反應(yīng),最終使纖維蛋白沉著.同時(shí)激活的淋巴細(xì)胞分泌巨噬細(xì)胞前凝血?jiǎng)┱T導(dǎo)因子(MPIF),促使激活的巨噬細(xì)胞表達(dá)巨噬細(xì)胞前凝血?jiǎng)┗钚?MPCA)；MP-CA也能激活凝血的連鎖反應(yīng),引起纖維蛋白沉著.繼而引起DTH皮試所見到的硬結(jié)

　　DTH途徑在清除吞噬感染細(xì)胞的微生物中起著重要作用.某些微生物(如病毒)可感染缺少溶解機(jī)構(gòu)的細(xì)胞,因不能使細(xì)胞激活而不能殺死胞內(nèi)的微生物.此種致病原可被CTL清除.病毒感染時(shí),在感染細(xì)胞的表面表達(dá)病毒抗原并與MHC相結(jié)合.這種病毒-MHC復(fù)合物將刺激自體CTL的產(chǎn)生,然后殺死表達(dá)此種復(fù)合物的細(xì)胞.根據(jù)病毒產(chǎn)物與MHCⅠ類或Ⅱ類的結(jié)合,CTL將可分為CD8和CD4亞類.如上面所討論,與不同MHC種類的結(jié)合取決于抗原提呈途徑,如麻疹和單純皰疹病毒所產(chǎn)生的CTL屬CD4亞類.在流感病毒感染時(shí)針對核蛋白抗原的CTL為CD8,而針對血凝素抗原的是CD4.

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