非結(jié)合型高膽紅素血癥

　　溶血　正常肝臟可代謝比正常水平高的膽紅素,但溶血時(shí)膽紅素生成增加遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了肝臟的代償能力.因?yàn)樵谶@種高膽紅素血癥中非結(jié)合型膽紅素增多,所以尿中無(wú)膽紅素.此外,即使是嚴(yán)重的溶血,除非合并肝臟受損,血清膽紅素也很少超過(guò)3~5mg/dl(51~86μmol/L).然而,輕度溶血加上輕微的肝病即可導(dǎo)致十分嚴(yán)重的黃疸.在這種情況下,因膽汁分泌障礙而使高膽紅素血癥呈混和型(在第127節(jié)溶血性貧血中討論).

　　Gilbert綜合征　輕度非結(jié)合型高膽紅素血癥是本病唯一有意義的異常改變,往往被誤診為慢性肝炎時(shí)才引起臨床重視.這種疾病可能是終身性的,但常在年輕是因一些非特異性的主訴而被發(fā)現(xiàn).本病是良性的慢性高膽紅素血癥中最常見(jiàn)的一種,其發(fā)病率為3%~5%,但以前卻很少被注意.雖然這種病人的家庭成員也可能發(fā)病,但很難明確遺傳模式.

　　本病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,似乎與肝臟攝取膽紅素功能多方面障礙有關(guān).而且病人血膽紅素通常波動(dòng)在2~5mg/dl(34~86μmol/L)范圍內(nèi),在禁食和其他應(yīng)激情況下則明顯增高.此外,這種病人的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性較低,所以該病很可能與十分罕見(jiàn)的Ⅱ型Crigler-Najjar綜合征有關(guān).雖然在許多病人紅細(xì)胞壽命輕度縮短,但不足以成為高膽紅素血癥的原因.

　　Gilbert綜合征時(shí),肝功能試驗(yàn)正常,尿膽紅素缺乏并出現(xiàn)特有的膽紅素類(lèi)型,因此很易與肝炎區(qū)別.此外病人缺乏貧血及網(wǎng)織紅細(xì)胞增加的表現(xiàn),可借此與溶血相鑒別.這種病人的肝臟無(wú)異常的組織學(xué)改變,所以無(wú)須作活檢,要病人放心,告知他們并未患肝病.

　　Crigler-Najjar綜合征　本病是因葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏引起的罕見(jiàn)的遺傳性疾病.它有兩種類(lèi)型：Ⅰ型(完全型)系常染色體隱性遺傳病,出現(xiàn)嚴(yán)重的高膽紅素血癥,往往病兒在出生后1年內(nèi)因核黃疸而死亡.Ⅱ型(部分型)系常染色體顯性遺傳病,高膽紅素血癥較輕[＜20mg/dl(342μmol/L)],而且病人常可存活至成年亦無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)損害.苯巴比妥可誘導(dǎo)部分缺乏的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的合成,因此能減輕黃疸.

　　原發(fā)性旁路型高膽紅素血癥　本病是因早期膽紅素生成過(guò)多而引起的罕見(jiàn)的家族性良性疾病.

非膽汁淤積性結(jié)合型高膽紅素血癥

　　Dubin-Johnson綜合征　無(wú)癥狀的輕度黃疸是這種少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病的特征.其基本缺陷是各種有機(jī)陰離子及膽紅素排泄障礙.但是膽鹽排泄不受影響.與Gilbert綜合征相反,高膽紅素血癥是結(jié)合型的,因而尿中出現(xiàn)膽紅素.此外,由于肝細(xì)胞中不明原因地蓄積黑色素樣物質(zhì),因此肝臟變深變黑,但組織結(jié)構(gòu)仍正常,而且轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶水平通常也不升高.但該病患者尿中常出現(xiàn)特有的糞卟啉異常,伴有其同分異構(gòu)體Ⅰ:Ⅲ的比例顛倒,其發(fā)生機(jī)制尚不清楚.

　　Rotor綜合征　這種罕見(jiàn)的疾病類(lèi)似Dubin-Johnson綜合征,但肝臟沒(méi)有色素沉著.兩種疾病只在某些代謝活動(dòng)方面有微小差別.

膽汁淤積

　　(阻塞性黃疸)

　　膽汁淤積是一種因膽流障礙而引起的臨床和生化紊亂的綜合征.

　　因?yàn)闄C(jī)械性梗阻有時(shí)并不存在,所以稱(chēng)膽汁淤積比阻塞性黃疸更合適.嬰兒的膽汁淤積請(qǐng)病因?qū)W

　　膽流障礙可發(fā)生在從肝細(xì)胞,膽小管到Vater壺腹整個(gè)通路中的任何一處.臨床上區(qū)別肝內(nèi)與肝外的原因是很重要的.

　　最常見(jiàn)的肝內(nèi)原因是病毒性肝炎或其他肝炎,藥物中毒性和酒精性肝病.較少見(jiàn)的原因包括原發(fā)性膽汁性肝硬化,妊娠期膽汁淤積,轉(zhuǎn)移性肝癌以及其他一些不常見(jiàn)的疾病.

　　肝外原因所致的膽汁淤積常見(jiàn)于膽總管結(jié)石或胰管癌.其他不常見(jiàn)的原因包括膽總管良性狹窄(常與以前的外科手術(shù)有關(guān)),膽管癌,胰腺炎或胰腺假性囊腫以及硬化性膽管炎.

病理生理學(xué)

　　膽流障礙反映膽汁分泌衰竭,即使是機(jī)械性梗阻所致的膽汁淤積,機(jī)制也十分復(fù)雜.參與致病因素可能包括微粒體羥化酶受抑制,Na+ ,K+ -ATP酶活性減弱,微纖毛功能障礙以及膽道內(nèi)膽汁成分重吸收增加.正常情況下,微粒體羥化酶可催化生成溶解度低的膽汁酸,Na+ ,K+ -ATP酶是膽小管內(nèi)膽流的必需的酶,而微纖毛在膽管的運(yùn)動(dòng)功能中起重要作用.

　　膽汁淤積的病理生理作用體現(xiàn)在膽汁成分反流到體循環(huán)而進(jìn)入全身以及不能進(jìn)入腸道排泄兩方面.其中以膽紅素,膽鹽及脂質(zhì)最為重要.膽紅素潴留引起混合性高膽紅素血癥,而且尿中亦出現(xiàn)結(jié)合膽紅素.大便則因膽紅素進(jìn)入腸道的量少而常呈白色.傳統(tǒng)上認(rèn)為,循環(huán)中的膽鹽增加可引起瘙癢,但兩者的相關(guān)性并不密切,而且瘙癢的發(fā)病機(jī)制也未闡明.因?yàn)槟扄}是脂肪和維生素K吸收所必需的物質(zhì),所以膽鹽排泄障礙可能引起脂肪痢及低凝血酶原血癥.如果膽汁淤積持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)(如原發(fā)性膽汁性肝硬化)就會(huì)引起維生素D吸收障礙,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松或骨軟化.膽固醇和磷脂在體內(nèi)潴留可引起高脂血癥,不過(guò)肝臟合成增加以及血漿中的膽固醇的酯化障礙同樣也有此作用.甘油三酯一般不受影響,但循環(huán)血中可出現(xiàn)一種少見(jiàn)的異常低密度脂蛋白,即所謂脂蛋白X.

癥狀和體征

　　黃疸,深色尿,白色大便及全身性瘙癢是膽汁淤積的臨床特點(diǎn).慢性膽汁淤積可使皮膚變黑并因瘙癢而致表皮脫落,而且發(fā)生出血素質(zhì),骨痛及皮膚脂質(zhì)沉著(黃斑瘤或黃瘤).這些變化均與病因無(wú)關(guān),主要因膽汁淤積所致.腹痛,全身癥狀(如厭食,嘔吐,發(fā)熱)或者其他體征則因原發(fā)病因而非膽汁淤積所致.因此,這些表現(xiàn)對(duì)于尋找膽汁淤積的病因很有價(jià)值.

診斷

　　臨床上,必須鑒別肝內(nèi)和肝外的膽汁淤積.鑒別時(shí),詳細(xì)詢問(wèn)病史及體檢尤為重要,因?yàn)榇蠖鄶?shù)誤診都是不充分的臨床檢查和過(guò)分地依賴實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果而造成的.如果患者出現(xiàn)肝炎癥狀,酗酒以及近期內(nèi)使用致淤膽的藥物,或者病人出現(xiàn)慢性肝細(xì)胞病的體征(如蜘蛛痣,脾腫大和腹水)均有助于診斷肝內(nèi)膽汁淤積.膽區(qū)或胰區(qū)疼痛,寒戰(zhàn)或可觸及膽囊則可提示肝外膽汁淤積.

　　實(shí)驗(yàn)室檢查的診斷價(jià)值有限.比較特異的改變是血清堿性磷酸酶水平突出性地增高,但這種變化在肝臟合成增多比因排泄受阻更常見(jiàn),因而對(duì)闡明病因無(wú)意義.同樣,血清膽紅素水平也只反映膽汁淤積的嚴(yán)重性而不是病因.此外,膽紅素分類(lèi)也不能區(qū)別膽汁淤積是肝內(nèi)或肝外原因.轉(zhuǎn)氨酶水平在很大程度上依賴于原發(fā)病因,但通常僅輕度增高；如果明顯增高提示肝細(xì)胞疾病,但偶爾也見(jiàn)于肝外膽汁淤積.尤其是膽總管結(jié)石所致的急性梗阻時(shí),轉(zhuǎn)氨酶可明顯增高.血清淀粉酶水平升高提示肝外梗阻.給維生素K處理后凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)得到改善,有助于診斷肝外疾病,但也不能排除肝細(xì)胞病變的可能,抗線粒體抗體的檢出則是原發(fā)性膽汁性肝硬化的最有力的證據(jù).

　　膽道的影像檢查十分必要.超聲,CT和MRI均無(wú)創(chuàng)傷性,而且能可靠地顯示因機(jī)械梗阻而引起的膽道擴(kuò)張.但是,沒(méi)有膽道擴(kuò)張不一定就是肝內(nèi)膽汁淤積,特別是急性病例更是如此.此外,這兩種檢查還可提示梗阻的原因.一般地說(shuō),超聲診斷膽囊結(jié)石可靠,而CT則診斷胰腺病更好.因?yàn)槠滟M(fèi)用較低,大多數(shù)診療中心在診斷膽汁淤積時(shí)首選超聲檢查.

　　ERCP和PTC可直接提供膽管樹(shù)的放射性攝影圖像.這些檢查如果可以開(kāi)展,則對(duì)手術(shù)前確定肝外梗阻及其部位特別有用.MRI可直接顯影膽管樹(shù),其能診斷膽道結(jié)石和其他膽管損傷,作為一個(gè)無(wú)創(chuàng)性檢查正逐漸替代ERCP.

　　肝活檢通常可確診肝內(nèi)膽汁淤積.然而分析者如果沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)也可出現(xiàn)誤診.肝活檢在大多數(shù)膽汁淤積病人是安全的,但對(duì)于嚴(yán)重或長(zhǎng)期肝外梗阻的病人則比較危險(xiǎn).因此,活檢前應(yīng)作超聲或CT檢查以排除這種危險(xiǎn)情況.

　　除了化膿性膽管炎外,膽汁淤積并非急癥.確立診斷應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)及局部特殊檢查而定.如果最初不能確立診斷,首先應(yīng)作超聲(或CT掃描)檢查.如果檢查結(jié)果顯示膽道擴(kuò)張,尤其是病人出現(xiàn)進(jìn)行性膽汁淤積的表現(xiàn),診斷膽管有機(jī)械梗阻是可靠的.從而可考慮直接的膽管造影(如ERCP,PTC和MRI).如果超聲檢查顯示膽道擴(kuò)張不明顯,很有可能是肝內(nèi)病變,應(yīng)考慮肝活檢.

　　在不能開(kāi)展上述特殊檢查的醫(yī)療中心,如病人的臨床表現(xiàn)提示有機(jī)械性梗阻且膽汁淤積進(jìn)行性加重時(shí),應(yīng)考慮剖腹探查.但是在膽汁淤積,患病毒或酒精性肝炎時(shí)應(yīng)注意避免手術(shù).

治療

　　肝內(nèi)淤膽的病人禁忌剖腹手術(shù),一般治療原發(fā)病因就足夠了.不可逆疾病如原發(fā)性膽汁性肝硬化時(shí)出現(xiàn)的瘙癢癥往往用消膽胺(可在腸道內(nèi)結(jié)合膽鹽)4~16mg/d,分兩次使用即可減輕或消除.此外,除非肝細(xì)胞有嚴(yán)重?fù)p傷,一般出現(xiàn)低凝血酶原血癥的病人在肌注維生素K1 5~10mg/d,2~3日后即可改善.久病的病人需補(bǔ)充鈣及維生素D,但它們影響延遲代謝性骨病而令人失望.維生素A的供給將防止該脂溶性維生素的缺乏.而用中鏈甘油三酯部分替代飲食中的脂肪可使嚴(yán)重的脂肪痢減輕.

　　肝外膽道梗阻通常需要介入治療：外科,內(nèi)鏡下取石或安置支架和在阻塞(經(jīng)常是惡性腫瘤)或部分阻塞區(qū)引流.對(duì)于不能手術(shù)的惡性腫瘤的阻塞,進(jìn)行姑息性的膽汁引流,通常通過(guò)經(jīng)肝臟或內(nèi)鏡放置支架而完成.總膽管結(jié)石嵌留的患者現(xiàn)多以內(nèi)鏡下乳頭肌切開(kāi)取石替代剖腹手術(shù).對(duì)于部分大的膽道結(jié)石可用碎石術(shù)以利碎片的排出,有時(shí)它們可自行排出.