Clinical, immunological and pathological characterization of autoimmune hepatitis: an analysis of 142 cases

　　Yun-Ru Li, Lai Wei, Wen-Bin Wang, Pei-Zhi Wang, Li-Ying Zhang, Wei-Ni Ou, Wen Xie, Jun Cheng

　　Yun-Ru Li, Wei-Ni Ou, Wen Xie, the Second Department of Hepatology, Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China

　　Pei-Zhi Wang, Department of Pathology, Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China

　　Li-Ying Zhang, Jun Cheng, Institute of Infectious Diseases, Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China

　　Wen-Bin Wang, Anshan Infectious Disease Hospital, Anshan 114000, Liaoning Province, China

　　Lai Wei, Institute of Hepatology, People’s Hospital, Peking University, Beijing 100044, China

　　Correspondence to: Yun-Ru Li, the Second Department of Hepatology, Beijing Ditan Hospital, 13 Ditan Park, Anwai Street, East District, Beijing 100011,

　　China. yunrul2002@yahoo.com.cn

　　Received: 2006-09-25 Accepted: 2006-10-13

　　Abstract

　　AIM: To summarize the clinical, immunological and pathological features of autoimmune hepatitis （AIH）。

　　METHODS: The data, including general information, clinical characteristics, and results of biochemical, immunological and pathological examinations, of 142 AIH patients were retrospectively analyzed.

　　RESULTS: Most of AIH patients were women, with a mean age of 52.57 ± 14.85 years old, and the ratio of male to female was 1︰3.73. Of all the patients, 42.3% were presented with chronic hepatitis, 34.5% with acute hepatitis, 9.9% with severe hepatitis and 13.4% with cirrhosis. The main clinical manifestations included fatigue （97.2%）， inappetence （84.5%）， jaundice （84.5%）， fever （19%）， nausea （14.1%）， and abdominal swelling （12.7%）。 AIH patients complicated with primary biliary cirrhosis covered a percentage of 14.1%, and those complicated with other autoimmune diseases covered 17.6%. Biochemical examination showed elevated levels of alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase and total bilirubin. High level of g-globulin and immunoglobulin G were tested in most patients. The percentages of patients with Type 1 AIH and Type 2 AIH were 92.2% and 6.3%, respectively, while there was only 1 case with Type 3 AIH. A total of 21 kinds of auto-antibodies were detected, including ANA （72.4%）， SMA （19.7%）， AMA （19%）， anti-SSA （9.2%）， etc. Hepatocyte denaturation, necrosis and plasmocyte infiltration were demonstrated in all of the 19 patients received liver biopsy, and fibrosis was found in 17 cases and bile duct injury in 1 case.

　　CONCLUSION: AIH occurred more frequently in females, and the onset and clinical features are not typical. Type 1 AIH is the most common one. There are many categories of antibodies in AIH, but the antibodies with higher specificity and sensibility should be further studied. Hepatocyte denaturation, necrosis, plasmocyte infiltration and fibrous proliferation are dominant histological features.

　　Key Words: Autoimmune hepatitis; Immunology; Pathology; Clinical characteristic

　　Li YR, Wei L, Wang WB, Wang PZ, Zhang LY, Ou WN, Xie W, Cheng J. Clinical, immunological and pathological characterization of autoimmune hepatitis: an analysis of 142 cases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2006;14（36）：3534-3538

　　摘要

　　目的： ?了解自身免疫性肝炎（AIH）患者的臨床、免疫學(xué)和病理學(xué)特點(diǎn)。

　　方法：?回顧性分析142例AIH患者的一般資料、臨床特點(diǎn)、生化檢查、免疫學(xué)檢查和自身抗體的結(jié)果。？

　　結(jié)果： 142例AIH患者男女比例1∶3.73, 發(fā)病年齡為52.57±14.85歲， 首次發(fā)病診斷分別為慢性肝炎（42.3%）、急性肝炎（34.5%）、重型肝炎（9.9%）和肝硬化（13.4%）； 臨床表現(xiàn)主要為乏力（97.2%）、納差（84.5%）、黃疸（84.5%）、發(fā)熱（19.0%）、惡心（14.1%）和腹脹（12.7%）等。 生化檢查顯示， ALT、AST、TBIL水平升高。 AIH亞型中Ⅰ型多見（92.2%）， Ⅱ型少見（6.3%）， Ⅲ型罕見， 僅1例。 AIH重疊 原發(fā)性膽？-性肝硬化（PBC）占14.1%, 合并其他自身免疫性疾病占17.6%. 免疫學(xué)檢測顯示， g球蛋白和IgG升高明顯。 自身抗體檢測出不同類型21種， 以抗核抗體（82.4%）， 抗平滑肌抗體（19.7%）， 抗線粒體抗體（19%）， 抗SSA抗體（9.2%）多見。 肝活檢19例， 均可見不同形式的肝細(xì)胞變性， 壞死和漿細(xì)胞浸潤， 17例患者存在不同程度的纖維增生， 1例有膽管輕度破壞。

　　?結(jié)論：AIH女性多見， 發(fā)病和臨床表現(xiàn)無特異性， 生化檢查以肝細(xì)胞損傷為主， Ⅰ型AIH最多見， 檢出自身抗體種類較多， 但特異性和敏感性較高的自身抗體尚待進(jìn)一步研究。 肝組織學(xué)改變主要為不同程度的肝細(xì)胞變性， 壞死， 漿細(xì)胞浸潤和纖維增生。 膽管破壞少見。

　　關(guān)鍵詞： 自身免疫性肝炎； 免疫學(xué)； 病理學(xué)； 臨床特征

　　0 引言

　　自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是以肝臟炎癥反應(yīng)為主的自身免疫性肝病， 病因不明， 在美國約有100-200萬AIH患者[1], 我國尚缺乏確切的發(fā)病資料， 既往認(rèn)為其為少見病， 近年來隨著對此類疾病認(rèn)識(shí)的加深和診斷技術(shù)的提高， 發(fā)現(xiàn)臨床中并不少見， 我們對142例AIH患者的臨床， ?免疫學(xué)和病理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析。

　　1 材料和方法

　　1.1 材料 142例病例均為北京地壇醫(yī)院2000-01/2005-08確診為AIH的住院患者， 其中男30例， 女112例， 男女比例為1∶3.73; 發(fā)病年齡為52.57±14.85歲， 其中男49.90±16.96歲， 女53.29±14.23歲， 男女發(fā)病年齡差別無顯著性（P>0.05）。 診斷符合1998年國際AIH小組修訂的AIH描述性診斷和評分診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]. 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方案和緩解的標(biāo)準(zhǔn)參照2002年美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）治療指南[3].

　　1.2 方法

　　1.2.1 肝功能檢查指標(biāo) 肝功能檢查指標(biāo)主要包括： 血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、堿性磷酸酶（ALP）、？-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）， 采用日本日立7180自動(dòng)生化分析儀檢測。 免疫球蛋白采用美國Beckman Coulter公司Array 360系統(tǒng)檢測， 方法為免疫比濁法。

　　1.2.2 自身抗體的檢測 抗核抗體（ANA）， 抗平滑肌抗體（SMA）， 抗肝腎微粒體抗體（抗LAK）， 抗肝特異性胞質(zhì)抗原型1抗體（抗LC1）， 抗可溶性肝臟抗原抗體（抗SLA）， 抗胃壁抗體（抗PCA）， 抗核糖體抗體（抗RNP）， 抗著絲點(diǎn)抗體（抗ACA）， 抗肝細(xì)胞膜抗體（抗LMA）， 抗肝細(xì)胞膜特異性脂蛋白抗體（抗LSP）， 抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）， 抗SSA, 抗SSB, 抗Sm, 抗溶酶體抗體， 抗高爾基體抗體， 抗肌動(dòng)蛋白抗體， 抗波形蛋白抗體， 抗Link18KD抗體等檢測應(yīng)用間接免疫熒光法和免疫印記法檢測， 試劑盒購自德國歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷公司。

　　1.2.3 肝組織活檢 ?19例患者進(jìn)行了肝組織活檢， 蠟塊包埋， 切成4?m厚度切片， 常規(guī)HE染色， 由兩位有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師閱讀。

　　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理， 應(yīng)用t檢驗(yàn)。

　　2 結(jié)果

　　2.1 臨床表現(xiàn) 首次發(fā)病診斷為慢性肝炎者為60例（42.3%）； 急性肝炎者為49例（34.5%）； 重型肝炎為14例（9.9%）， 其中亞急性重型肝炎8例， 慢性重型肝炎6例； 肝硬化為19例（13.4%）； 有50例（35.2%）患者存在不同時(shí)間的誤診， 平均誤診時(shí)間為6.02±7.24?a, 最長誤診時(shí)間為30?a. 主要癥狀為乏力138例（97.2%）， 納差120例（84.5%）， 腹脹18例（12.7%）， 惡心20例（14.1%）， 嘔吐7例（4.9%）， 腹瀉和嘔血黑便各2例（1.4%）， 黃疸120例（84.5%）， 皮膚搔癢10例（7.0%）， 肝區(qū)不適4例（2.8%）， 發(fā)熱27例（19.0%）， 體溫最高者達(dá)39.5℃， 最低37.7℃， 平均38.4±0.4℃； 主要體征為面色灰暗23例（16.2%）， 肝掌56例（39.4%）， 蜘蛛痣17例（12.0%）， 皮疹2例（1.4%）， 肝大22例（15.5%）， 脾大12例（8.5%）， 腹水14例（9.9%）， 雙下肢浮腫3例（2.1%）。 AIH重疊PBC患者20例（14.1%）， 合并其他自身免疫性疾病25例（17.6%）， 其中糖尿病8例， 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4例， 神經(jīng)性皮炎3例， 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、干燥綜合癥和銀屑病各2例， 甲狀腺機(jī)能減退癥， 硬皮病， 白癜風(fēng)和血小板減少性紫癜各1例。 142例AIH患者肝功能各指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1.

　　表1結(jié)果： AIH患者肝功能指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（mean±SD, n = 142）

　　2.2 免疫學(xué)指標(biāo) 142例AIH中有111例具有完整的免疫學(xué)檢查結(jié)果， 其中70%患者？球蛋白大于正常值上限； IgM, C3, C4水平無明顯升高； 69.6%患者IgG水平高于正常值上限； 56.7%患者ESR值高于正常值上限（表2）。

　　表2結(jié)果：AIH患者免疫學(xué)指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（mean±SD）

　　2.3 自身抗體檢測 142例AIH患者中共檢出各類自身抗體21種， 其中ANA陽性為117例（82.4%）， SMA陽性者28例（19.7%）， AMA陽性者27例（19.0%）， 抗SSA陽性者13例（9.2%）， 抗SSB陽性者2例， 抗LC1陽性者6例， 抗RNP陽性者5例， 抗Sm抗體陽性者4例， 抗PCA和抗LAK抗體陽性者各3例， 抗ACA、抗LMA抗體陽性者各2例， 抗LSP抗體陽性者、抗波形蛋白抗體、抗肌動(dòng)蛋白抗體、抗SLA抗體、抗高爾基抗體、抗溶酶體抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Link18KD抗體和ANCA陽性者各1例。 根據(jù)自身抗體結(jié)果將AIH分為3個(gè)亞型： Ⅰ型AIH患者131例（92.2%）， Ⅱ型AIH患者9例（6.3%）， Ⅲ型AIH患者1例。

　　2.4 肝臟病理學(xué)改變 19例患者均可見不同形式的肝細(xì)胞變性， 壞死和漿細(xì)胞浸潤。 變性主要為嗜酸樣變性（10例）和氣球樣變性（5例）， 水樣和脂肪變性相對少見（各1例）； 9例為點(diǎn)狀壞死， 6例為碎屑樣壞死， 4例橋接壞死， 2例小葉內(nèi)融合壞死； 匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤最為常見， 有部分患者存在竇周淋巴細(xì)胞的浸潤； 17例患者在匯管區(qū)和竇周存在不同程度纖維組織增生， 2例存在纖維間隔， 1例存在小葉結(jié)節(jié)增生； 有1例考慮重疊PBC患者存在膽管破壞。

　　2.5 治療和隨訪 79例AIH患者應(yīng)用甘草酸類藥物治療， 住院療程35.38±16.57?d, 出院時(shí)78.9%獲得緩解， 出院后繼續(xù)口服同類藥物； 21例AIH患者應(yīng)用強(qiáng)的松治療， 始量為40-60?mg/d, 以后逐漸減量， 住院療程38.21±23.30?d, 出院時(shí)80.9%獲得緩解， 出院后繼續(xù)減量后予7.5-10?mg/d維持。 出院時(shí)兩組緩解率無顯著性差異（P>0.05）。 24例患者進(jìn)行了平均14±5 mo的隨訪， 其中應(yīng)用甘草酸類藥物組13例， 有9例（69.2%）復(fù)發(fā)， 強(qiáng)的松組11例， 有3例（27.3%）復(fù)發(fā)。

　　3 討論

　　AIH是最常見的一種自身免疫性肝病， 由于我國是以病毒性肝炎最為常見， AIH在我國既往未受重視， 臨床中易導(dǎo)致誤診， 142例AIH患者有35.2%的患者存在不同時(shí)間的誤診， 最長有達(dá)30 年之久。 本資料結(jié)果顯示， 男女比例為1∶3.73, 發(fā)病年齡集中在50-60歲之間， 較歐美和印度報(bào)道的發(fā)病年齡偏大， 與日本報(bào)道相似[4-5]. 起病方式呈多樣性， 其中以慢性肝炎表現(xiàn)起病者占近一半（42.3%）， 急性肝炎方式起病者占1/3左右（34.5%）， 這與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相似[4,6]. 值得注意的是， 首次發(fā)病呈現(xiàn)為重型肝炎（9.9%）和肝硬化（13.4%）者并不少見。 臨床表現(xiàn)中以乏力， 納差和黃疸為最常見的3個(gè)癥狀， 惡心， 嘔吐和腹瀉等較重的消化道癥狀并不多見， 合并發(fā)熱者占19.9%, 體溫大多集中在38-39℃， 皮膚搔癢多見于重疊PBC的患者， 單獨(dú)AIH未發(fā)現(xiàn)皮膚搔癢的表現(xiàn)， 肝大者并不多見（15.5%）， 脾大、腹水和雙下肢水腫及嘔血、黑便者主要見于合并肝硬化者。 肝功能檢查中ALT和AST升高較明顯， 令人感興趣的是AST/ALT≥1的AIH患者達(dá)52%, 這與常見的病毒性肝炎有所不同。 膽紅素升高較常見（86.5%）， 其中直接膽紅素占總膽紅素比例為54%, ALP和GGT的均有所升高， 但大多小于正常值上限的5倍以內(nèi)， 以上提示AIH的肝損傷以肝細(xì)胞的破壞為主， 膽管損傷較輕。 文獻(xiàn)報(bào)道中約17%-48%AIH患者合并其他自身免疫性疾病， 常見的有甲狀腺炎， 關(guān)節(jié)炎， 結(jié)腸炎，干燥綜合癥等[6-7], 本組資料顯示AIH患者中17.6%存在其他類型自身免疫性疾病， 主要為糖尿病， 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲亢、神經(jīng)性皮炎、干燥綜合癥等。 雖然有認(rèn)為AIH的發(fā)病可能與病毒感染有關(guān)，特別是肝炎病毒，如HAV, HCV等[8-9], 有報(bào)道AIH患者注射甲肝， 乙肝疫苗可誘發(fā)病情加重[10], 但在本組病例中并不多見， 僅證實(shí)有2例分別感染了HBV和HEV. 免疫學(xué)檢測結(jié)果顯示， 大多數(shù)患者丙種球蛋白偏高， 主要以IgG升高為主， 是診斷AIH的重要參考指標(biāo)， 如所在單位不能開展此項(xiàng)目檢測， 蛋白電泳和血沉的檢查亦有助于AIH的診斷。 ANA和SMA陽性是診斷Ⅰ型AIH最重要的參考指標(biāo)[7], 其陽性率最高， 共占92.2%, 和國內(nèi)報(bào)道相似[11], 此類抗體靈敏度較高， 但特異度不高， 單獨(dú)的自身抗體不能診斷AIH, 需結(jié)合其他臨床指標(biāo)； Ⅱ型AIH的特異性抗體為抗LAK1和抗LC抗體， 約占6.3%, 該亞型在歐洲國家相對常見， 且主要發(fā)生于兒童[12]; 抗SLA/LP陽性是AIH特異性較高的一項(xiàng)指標(biāo)， 目前被認(rèn)為是Ⅲ型AIH標(biāo)志性抗體， 本組資料僅占1例， 其臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查于Ⅰ型AIH無區(qū)別， 對激素治療反應(yīng)較好[13]. 值得注意的是， 除以上幾種對診斷AIH有重要參考價(jià)值的自身抗體外， 尚檢出其他自身抗體15種， 這些抗體的意義可能是AIH合并其他自身免疫性疾病的標(biāo)志， 或者這些自身抗體中是否對診斷AIH更具有特異性， 尚需在臨床和實(shí)驗(yàn)室方法等方面更深一步研究。 目前， 有關(guān)AIH病理學(xué)特征尚不夠明確， 本組對19例AIH肝組織病理觀察顯示， 均肝組織病變均呈活動(dòng)性肝炎改變。 可見肝小葉內(nèi)點(diǎn)狀壞死、碎屑樣壞死、橋接壞死及小葉中央?yún)^(qū)融合性壞死。 匯管區(qū)小葉界面及小葉內(nèi)壞死灶中淋巴細(xì)胞浸潤嚴(yán)重， 在這些部位同時(shí)存在不同程度的纖維化。 肝組織淤膽不重， 膽管破壞不明顯。 AIH無特征性肝臟病理改變， 但由于肝臟病理學(xué)改變對AIH的描述性診斷或評分系統(tǒng)是必不可少的， 更主要的是有助于除外其他肝臟疾病， 因此肝組織活檢對診斷AIH是十分必要的。

　　糖皮質(zhì)激素雖已公認(rèn)為治療AIH的有效藥物[14-15], 但在臨床應(yīng)用中仍受到一定的限制： （1）AASLD推薦意見中僅對嚴(yán)重AIH建議應(yīng)用免疫抑制劑治療， 對于輕中度的AIH并未建議應(yīng)用， 如何治療尚無規(guī)范； （2）我國AIH患者發(fā)病年齡明顯高于歐美， 平均年齡在50歲左右， 甚至有相當(dāng)一部分患者年齡大于60歲， 且多為女性， 大多進(jìn)入或即將進(jìn)入絕經(jīng)期， 很多患者同時(shí)患有高血壓， 糖尿病， 骨質(zhì)疏松等， 不能耐受長期應(yīng)用激素治療； （3）我國病毒性肝炎， 特別是乙型肝炎發(fā)病率高， 有一部分AIH患者合并病毒性肝炎， 限制的激素的應(yīng)用； 甘草酸類藥物目前在臨床上廣泛用于治療急慢性病毒性肝炎， 療效確切，不良反應(yīng)輕， 其應(yīng)用于治療AIH報(bào)道不多， 我們應(yīng)用中觀察到短期療效與強(qiáng)的松相似， 但隨訪中發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)較強(qiáng)的松多見， 可惜隨訪例數(shù)較少， 應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大隨訪病例并延長隨訪時(shí)。

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