肝性腦病的治療

　　發作性HE與持續性HE的治療相似，但不完全相同，癥狀性/發作性HE的治療，然后對持續性HE的治療對策予以簡要介紹。HE的治療，目前均強調綜合治療，在嚴密監護病情基礎上，采取以下措施。

　　(一)消除誘因

　　宜針對不同的誘因進行防治處理。

　　1.消化道出血：食管靜脈曲張破裂或門脈高壓胃黏膜病變出血，宜用質子泵抑制劑，生長抑素類似物，三腔二囊管止血，或在內鏡下注入硬化劑/套扎曲張靜脈。

　　2.嚴重感染：敗血癥、自發性腹膜炎、肺炎等，宜即時聯合應用強效抗生素。

　　3.電解質紊亂及酸堿失衡：低鉀、低氯堿中毒，用10%氯化鉀溶液靜脈滴注。

　　4.醫源性誘因：強烈排鈉、排鉀利尿劑，大量放腹水，輸注庫血，或應用含氮藥物等引起者，一經發現立即停用，如用止痛、安眠、鎮靜藥物引起者，除停用外，可用苯二氮卓拮抗劑。

　　5.氮質血癥：因負氮平衡引起者，應采取維持正氮平衡措施，或針對相關原因進行處理。

　　(二)支持療法

　　旨則維持內環境穩定，消除HE發病的影響因素。

　　1.維持正氮平衡 每日熱量1200-1600千卡。包括高滲糖液，富含BCAA的氨基酸注射液及新型脂肪乳劑。所謂新型脂肪乳劑，是由中鏈三酰甘油(MCT)與長鏈三酰甘油(LCT)按一定比例配制而成的，代表制劑如10%-20%力保脂寧(Lipofundin)。新型MCT-LCT脂肪乳劑主要在外周組織線粒體內的脂蛋由脂肪酶水解，能補充必需脂肪酸的缺乏，糾正血漿脂肪酸譜，補充單純依賴糖所不能滿足機體所需的熱量，在重型肝病及HE的應用是安全的，但應掌握適當用量及靜滴速度，每日每公斤體重<1.0(1g/kg·d)為安全用量，宜緩慢靜脈滴注。

　　2.維持水、電解質平衡

　　(1)液體量：在無額外液體喪失情況下，每日輸液量為前一日尿量加500-700ml，疑有功能性腎衰竭或稀釋性低血鈉癥時，宜酌情限制液量。

　　(2)補充10%氯化鉀溶液：每日尿量在700ml以上者，宜常規補充氯化鉀3-4出有低鉀、低氯血癥時，還應酌情增加劑量。

　　(3)有稀釋性低血鈉者(Na<125mmol/L)：首先限制水攝入量，加用排水多于排鈉的滲透性利尿劑如20%甘露醇，酌情適量輸注生理鹽水。

　　(4)低鎂血癥、低鈣血癥，可分別用門冬氨酸鉀鎂、氯化鈣或11.2%谷氨酸鈣。

　　3.維持酸堿平衡

　　(1)代謝性堿中毒：除補充氯化鉀以糾正低鉀、低氯堿中毒外，還可應用28.75%精氨酸溶液40-80ml，加于糖液中靜滴，亦可加用維生素C溶液靜滴。血pH值宜矯正至正常偏酸。

　　(2)呼吸性堿中毒：多由通氣過度所致，宜針對原發病因進行處理，同時用5%氧間斷吸入，改善低氧血癥，提高PaCO2水平。

　　(3)代謝性酸中毒：多見于晚期并發功能性腎衰竭患者，可用適量谷氨酸鈉溶液靜滴，碳酸氫鈉溶液宜慎用。

　　(三)維護肝切能及其他重要器宮功能

　　癥狀性/發作性HE容易并發多臟器功能不全或衰竭，在維護肝功能基礎上，宜同時重視維護其他臟器功能，特別是腎功能。

　　1.避免應用肝毒性、腎毒性及影響腦功能藥物。

　　2.小量多次輸注血制品(新鮮凍干血漿或白蛋白)：改善有效血漿容量不足，提高肝、腎等重要臟器的灌流量，并能補充多種凝血因子及提供調理素。

　　3.促肝細胞生長因子(肝細胞生長素)：刺激肝細胞DNA合成及促進其再生，200mg/d加于糖液中靜滴。

　　4.前列腺素E1(PGE1)：實驗及臨床研究有護肝作用。它直接作用肝細胞使其不受細胞毒性因子(如內毒素)的影響，能提高肝細胞內cAMP含量，抑制磷酸酯酶活性，保護肝細胞膜系統，還能抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)，減輕肝壞死，具有舒張血管改善重要器官微循環作用。用法：200μg加于10%糖液內緩慢靜滴，每日1次，10-20天為一療程。但有腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、發熱等副反應，從而限制其應用，其臨床療效亦有待進一步評定。新制劑脂質微珠PGE2(商品名：時)副反應少，可試用。

　　(四)減少腸源性毒物的來源、生成與吸收

　　1.減少腸源性毒物的來源

　　(1)限制/調整食物蛋白的攝入：已有意識障礙或前驅期患者，應即時禁食蛋白質飲食，神志恢復后逐漸增加蛋白質攝入量，由0.5g/kg·d，漸增至1.0g/kg·d，開始可多用植物蛋白，因其含硫氨基酸少，含纖維素豐富，能保持大便通暢，調整腸道菌叢，降低毒物的來源;在以植物蛋白攝入為主時，可配以奶類制品，二者在蛋白質組分上有互補作用。

　　(2)潔凈腸道：消化道積血宜即時清除，便秘者予以通便。潔凈腸道可口服輕瀉劑，如山梨醇、乳果糖、大黃等均可酌情使用，劑量因個體耐受情況而異，以每日1-2次軟便為宜。必要時清潔灌腸，用弱酸性(pH5.5-6)灌腸液700-1000ml，禁用肥皂液灌腸，灌腸時宜變更體位，以灌腸液抵達右半結腸者效果較佳。

　　2.減少腸源性毒物的生成與吸收

　　(1)抗生素：抑制腸道具有尿素酶及氨基酸氧化酶的細菌，阻斷NH3及其他毒物的生成。

　　·新霉素：是傳統常用藥，1-2g/d，分次口服，昏迷病人用1%(1克加于100ml生理鹽水內)保留灌腸。該藥仍有1%-3%自腸道吸收，久用可引起腎毒性及前庭神經損害，還可引起腸黏膜對營養物質的吸收，一般用藥不超過30天，有腎損害者忌用。

　　·甲硝唑/替硝唑：革菌氏陰性厭氧菌亦有助胃、腸道內NH3的生成，該類藥對厭氧菌有較強抑制作用，其療效與新霉素相似。用法：0.6-0.8g/d，分次服用，不能口服者亦可減量靜脈滴注。

　　·利福新明(rifaximin)：為大環內酯抗生素，不從腸道吸收，口服耐受性好，副反應少，與巴龍霉素療效及乳果糖療效一致，但易產生耐藥性。用法：1200mg/d分次口服，15天為一療程。

　　·其他：慶大霉素：16萬單位/d，或卡那霉素1-2g/d，分次口服，其抑菌作用與新霉素相同。巴龍霉素、頭孢唑啉等亦可選用。

　　上述藥物可選擇交替使用，以避免各藥之副反應與耐藥性。

　　(2)調整腸道菌叢藥：促進腸道有益菌共生，抑制有害菌生長。晚近報道糞腸球菌(enterococcus　faecium;SF)制劑SF-68，是一種不含尿素酶的菌屬，能產生乳酸，增加發酵，減少腐敗，能抑制其他分解尿素及分解蛋白的細菌生長。其逆轉HE的效果與乳果糖相似，但無后者的副反應，可長期用藥。

　　(3)非吸收性雙糖：一種為乳果糖(Lactulose)，化學名為β-半乳糖苷果糖(β-galactoside fructose);另一種為乳山梨醇(Lactitol)，化學名為β-半乳糖苷山梨醇(β-galactosidesorbitol)。目前認為非吸收雙糖是HE的標準治療，亦可與抗生素聯合用藥。

　　·乳果糖：最初認為該糖通過小腸時不被雙糖酶分解，到達結腸后，在細菌乳糖酶(lactulases)作用下，生成乳酸，后者促進乳酸桿菌的生長，促進發酵，減少腐敗，且抑制分解尿毒及蛋白的細菌生長，減少腸道毒性代謝產物的生成;另外，使腸道酸化，使腸道pH值從6.0-7.0降至5.0-6.0，可減少NH3的吸收及促進NH3/NH+4從糞便中排泄。近代研究表明：乳果糖降低血NH3的機制，主要是其改變了結腸內菌叢的代謝，它被結腸內細菌攝取，并作為細菌的能源代謝，腸腔內的NH3及氨基酸氮則結合于細菌的能量代謝之中，因此細菌對NH3的攝取、利用增加，結腸內NH3的形成減少;致于結腸內的酸化，僅對NH3的生成及吸收減少起協同作用。另外，乳果糖能抑制腸壁非細菌性介導的谷氨酰胺降解生成NH3。

　　結腸細菌對乳果糖的代謝能力有一定限度，最大的代謝能力為95g/d，每天給予45g時，糞便中即開始出現未被代謝的原形物，每日給予90g以上的劑量時，可引起滲透性腹瀉，并發脫水、低鈉血癥，適宜的劑量為45-90g/d，分3-4次口服，劑量以每日1-2次軟便為宜。其療效與新霉素相似，但起效快，副作用較少。其不良反應為惡心、腹痛、腹脹及不良氣味。

　　·乳山梨醇：其作用機制與乳果糖相同，為結晶粉末，無乳果糖的不良氣味與反應，療效則與乳果糖相似，且療效出現快，24小時的改善率較乳果糖高。用法：0.3-0.5g/kg·d，以每日1-2次軟便為宜。

　　對于昏迷患者，由于回腸功能缺失，口服用藥不便，可用20%乳果糖或20%乳山梨醇保留灌腸1-2小時，優于口服給藥。

　　(五)促進NH3的代謝清除

　　1.L-鳥氨酸-門冬氨酸鹽(L-omithine-aspartate;OA)或鳥氨酸 商品名 ( 瑞甘) 或 (雅博司) 是尿素循環啟動的底物，又能刺激啟動尿素循環的酶系統CPS與OCT，促進尿素的合成與NH3的利用，門冬氨酸也是尿素循環的底物，它與瓜氨酸結合形成琥珀酰精氨酸，亦有助于尿素的形成與利用。此外，OA為雙羧酸鹽，它是α-酮戊二酸的底物，故可被肝中心靜脈的肝細胞攝取，并與NH3結合，合成谷氨酰胺。對照研究表明：口服或靜脈途徑給藥，60%-90%的HE患者血NH3含量降低，血漿BCAA/AAA克分子比值增加，NCT的時間縮短，HE分級改善，其療效不亞于乳果糖，耐受性好，無明顯副反應。用法：18-27g/d，分3次口服，或10-20g/d加入生理鹽水或糖液中靜脈滴注。

　　2.苯甲酸鈉(Sodium　benzoate)該藥能與NH3結合形成馬尿酸，從而降低血NH3。它不影響腸道運動功能，對有腹瀉而不能用乳果糖者，用之較為合適，亦可靜脈途徑給藥，且不經肝臟代謝。其最大缺點是加重患者的鈉負荷，且有不良氣味，耐受性差，從而限制其使用。用量10g/d，分次口服。

　　3.谷氨酸鹽 是傳統用于代謝清除血NH3的藥，目前對其療效評價貶多褒少，應掌握應用時機與用量。該類治劑屬堿性溶液，故宜于代謝性酸中毒時適量應用。28.75%谷氨酸鈉溶液每40ml含鈉當量相當于生理鹽水450ml的含量，大量使用時，可加重鈉潴留、腹水或腦水腫，目前多主張28.75%谷氨酸鈉60-80ml，31.5%谷氨酸鉀10-20ml(每20ml含鉀當量相當于10%氯化鉀25ml的含量)，11.4%谷氨酸鈣10-20ml，配合用藥，這樣可減少單純用谷氨酸鈉鹽的鈉負荷。

　　4.精氨酸鹽(25%20ml/支)亦屬傳統用藥，該藥是尿素循環的底物，通過促進鳥氨酸循環以清除NH3，但它不具有像OA刺激OCT及CPS的作用，因而其臨床療效遠遜于OA，該制劑屬酸性溶液，故有堿中毒傾向者用之最為合適。用量10-20g/d，加于糖液內靜滴。

　　(六)促進CNS神經遞質的復常

　　1.BCAA注射液 用以糾正血漿BCAA/AAA克分子比值，BCAA競爭BBB進入CNS的含量增加，而AAA進入的含量則減少，假性神經遞質及5-HT抑制性遞質的形成相應減少。目前對假性神經遞質學說及氨基酸失衡學說多持否定態度，BCAA改善HE的結論亦不一致，故BCAA能否促進CNS神經遞質復常，尚待進一步確證。但它作為發作性HE支持療法的一部分，則是公認的事實，它主要作為能源供應，糾正負氮平衡，促進蛋白質合成，改善HE患者對蛋白質的耐受及其營養狀況。

　　2.BZ拮抗劑 以氟馬西尼(Flumazenil)為代表，它是苯二氮卓的拮抗劑，是目前惟一批準用于治療HE的BZ拮抗劑，自Grimm等首次報道其治療HE的良好療效后，其后相繼有多組隨機對照研究，能改善部分HE患者的臨床表現，治療有效率為19.9%，對照組為2.8%。該藥由靜脈途徑給藥，其作用時間短，價值昂貴，從而限制其臨床應用。

　　3.左旋多巴(L-Dopa)與溴隱停(Bromopitine)

　　左旋多巴：通過BBB進入CNS后，轉變為多巴胺，進而形成真遞質去甲腎上腺素，以排擠假遞質，恢復CNS的正常功能，目前對其療效的評價否定者居多。

　　溴隱停：為多巴胺受體激動劑，通過刺激實觸后神經元多巴胺受體，競爭性地排擠假遞質，其作用與左旋多巴相似。其臨床效應亦不理想，且副反應較多，現已少用或不用。

　　4.洛酮(Naloxone)為阿片樣受體拮抗劑，能阻斷內源性阿片肽對CNS的作用，有非特異性催醒作用，易通過血腦屏障，作用時間約45-90min。臨床觀察表明能恢復HE神志。劑量與用法;開始0.4mg，靜脈注射，每2小時1次，神志清醒后逐漸延長注射時間，維持2天。

　　(七)防活肝性腦病并發癥

　　嚴重肝病的并發癥已于“消除誘因”中述及，此處從略。癥狀性/發作性HE最突出的并發癥為腦水腫，其發生率約30%。腦水腫的癥候常與HE的臨床表現相重疊，容易漏診。HE患者如出現煩躁、抽搐、收縮壓高于發病前2.67kPa時，應警惕有腦水腫之可能，首選第一線藥甘露醇脫水治療，無效者用第二線藥硫噴妥鈉(Thiopental)。對Ⅲ-Ⅳ期HE病人用苯妥英(Phenytoin)可減少腦水腫發生率。

　　持續性HE的治療是一個長期過程，旨在防治異常CNS功能反復波動，并使其精神狀況恢復至正常基線水平：①消除誘因仍是治療的重要舉措，再根據個體病情，選用相應的治療對策。②減少腸道NH3的來源、生成與吸收，方法簡便易行，最適于持續性HE的長期治療。③其次為NH3的代謝清除，使NH3轉變為無毒性物質，其中以OA最為合適。④BCAA酮類似物，即氨基酸脫氨基后生成的酮酸，它能與NH3結合，重新生成母體氨基酸，但目前供應有困難，從而限制其應用。⑤鋅制劑：酒精性肝硬化患者常有鋅缺乏，實驗研究表明鋅缺乏可引起高氨血癥，參與尿素循環中的酶活性需有鋅的參與，鋅缺乏時鳥氨酸循環清除NH3生成尿素的作用減弱，故血NH3水平升高。常用制劑為硫酸鋅，600mg/d，連續用3個月，可使輕型持續性HE癥狀改善，長期使用能抑制免疫功能是其缺點，對急性HE的治療效果不詳。⑥因門脈高壓癥反復消化道大出血，考慮手術門體分流、斷流或施行TIPS時，應保持一定的肝灌流。HE的預后與原發肝病的嚴重度有密切關系，不可逆性嚴重肝病所致的慢性HE(也包括急性HE)，應考慮肝支持系統治療/肝移植。

　　HE的發病機制，以氨中毒學說開其先河，其后相繼有新的學說問世，但迄今尚無一種學說能完備地解釋HE發病機制的全貌，多數學者認為，是多種因素協同作用的結果。在多種因素中，盡管有不少學者對氨中毒學說提出異議，但迄今尚無一種新學說能完全取代氨中毒學說。GABA遞質學說、內源性苯二氮卓學說是繼氨中毒學說之后備受關注的二種，現代認為它在HE發病學上的作用僅次于氨中毒。致于假性神經遞質/氨基酸失衡學說，已有逐漸被否定的趨勢。

　　HE出現臨床表現時，診斷并不困難，關鍵是如何早期發現輕微HE，智能測試、電生理檢測雖可提供一些早期診斷的依據，但不甚精確可靠。MRI、MRS可提示腦功能代謝異常的斷層圖像，可提供早期診斷的客觀依據，但尚難普遍開展。

　　HE的治療在消除誘因的基礎上，支持療法、維護重要器官功能及控制腸腔毒物的來源、生成與吸收，仍是最重要的治療對策;毒物的代謝清除以及神經遞質的復常，OA、氟馬西尼、納洛酮是較有希望的治療藥物。HE的防治，必需結合原有肝病狀況予以綜合考慮，對于反復上消化道出血的慢性肝病患者，在考慮門體分流/斷流或施行TIPS時，必需高度重視保留一定的肝灌流，把HE的發生減小到最低限度;對于已確定的不可逆性嚴重肝病，宜即時采取肝移植。

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