解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院     王宇明

   

                         

 

                     

    阿德福韋酯(Hepsera，賀維力)是一種新的抗乙型肝炎病毒(HBV)藥物，也是繼拉米夫定后的另一種口服抗HBV藥。阿德福韋酯屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，是阿德福韋的前藥，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA鏈的延長(zhǎng)。該藥已于2002年9月由美國(guó)食品與藥物管理局�烣DA�犈鷾�(zhǔn)在美國(guó)上市，我國(guó)Ⅱ、Ⅲ期臨床注冊(cè)試驗(yàn)也于2002年12月啟動(dòng)。阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性及陰性代償期慢性乙肝初治患者的國(guó)際注冊(cè)臨床研究共為期5年，目前已完成3年，同時(shí)也對(duì)阿德福韋酯治療YMDD變異的代償、失代償慢性乙肝患者以及肝移植、HIV/HBV合并感染等特殊患者進(jìn)行了臨床研究，截至2004年9月，共累計(jì)8135例患者入選阿德福韋酯臨床研究。目前，這些大規(guī)模臨床研究已經(jīng)為阿德福韋酯的臨床應(yīng)用提供了大量的關(guān)鍵性數(shù)據(jù)，并陸續(xù)在國(guó)際肝病學(xué)術(shù)會(huì)議及《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》等學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表。以下就阿德福韋酯臨床應(yīng)用的療效、耐藥、安全性等問(wèn)題作一綜述。

 

    臨床療效

 

     HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝初治患者

 

     Marcellin等分別給予515例HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者每日阿德福韋酯10 mg、30 mg和安慰劑治療48周。結(jié)果顯示，10 mg、30 mg組和安慰劑組肝組織學(xué)的改善率分別為53%、59%和25%；血清HBV DNA水平的中位值由基線值分別下降了3.52、4.76和0.55log10拷貝/ml；HBeAg的陰轉(zhuǎn)率分別達(dá)24%、27%和11%；ALT的復(fù)常率分別為48%、55%和16%；與安慰劑相比P均<0.001。HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率，10 mg組為12%，30 mg組為14%，安慰劑組為6%(P＝0.049和P＝0.011)。阿德福韋酯10 mg組與安慰劑組的安全性相似，30 mg組有8%的患者出現(xiàn)血清肌酐較基線水平升高0.5 mg/dl(44 mmol/L)，P<0.001。72周評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)服用阿德福韋酯10 mg治療的患者中，46%血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)(<400拷貝/ml)，75%的患者ALT復(fù)常，44%的患者HBeAg消失，23%出現(xiàn)HBeAg的血清轉(zhuǎn)換，且其安全性與前48周相似。以上結(jié)果表明，阿德福韋酯10 mg/日或30 mg/日均可明顯改善HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者的肝臟組織學(xué)、病毒學(xué)和生化學(xué)等各項(xiàng)指標(biāo)；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，阿德福韋酯的療效可逐步增加。HBeAg陽(yáng)性患者接受阿德福韋酯10 mg治療48、96、144周后，HBV DNA低于可檢出水平(<3log10 拷貝/ml)的患者分別為28%、45%和56%；ALT復(fù)常率分別為58%、74%和81%；HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為24%、42%和51%；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為14%、29%和43%。

 

     國(guó)內(nèi)阿德福韋酯Ⅲ期臨床試驗(yàn)共入組480例HBeAg陽(yáng)性患者，年齡18～65歲，ALT在篩選前6個(gè)月內(nèi)曾經(jīng)≥2×ULN， 篩選時(shí)＞1×ULN，HBV DNA≥106拷貝/ml。治療12周時(shí)，發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯組血清HBV DNA水平降低的中位數(shù)為3.4log10拷貝/ml，安慰劑組為0.1log10拷貝/ml (p<0.001)，阿德福韋酯組ALT復(fù)常率為42.4%，安慰劑組為13.9%(p<0.001)。繼續(xù)治療52周時(shí)，HBV DNA降低的中位數(shù)為4.5log10拷貝/ml，ALT復(fù)常率增加到78.6%，HBeAg消失率為13%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換比率為8%。上述結(jié)果與國(guó)際Ⅲ期臨床研究結(jié)果相似，提示阿德福韋酯起效時(shí)間較快。

 

   

 

     HBeAg陰性的慢性乙肝初治患者

 

     Hadｚiyannis等給予185例HBeAg 陰性慢性乙肝患者阿德福韋酯10 mg/日或安慰劑治療48周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組基線肝組織學(xué)異常患者64%的組織學(xué)有明顯改善，而安慰劑組僅有33%(P<0.01)；治療組51%患者的血清HBV DNA水平降至<400 拷貝/ml，而安慰劑組無(wú)1例達(dá)此水平(P<0.001)；治療組患者HBV DNA水平降幅也顯著大于安慰劑組(P<0.001)；治療組72%患者治療48周時(shí)ALT復(fù)常，但安慰劑組ALT復(fù)常率僅為29%(P<0.01)。該研究同樣顯示阿德福韋酯10 mg長(zhǎng)期治療可持續(xù)顯著改善肝臟組織學(xué)，提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率(PCR檢測(cè)不出的水平)，ALT水平持續(xù)改善和ALT復(fù)常率也逐年升高。HBeAg陰性患者接受阿德福韋酯治療48、96、144周后，發(fā)現(xiàn)HBV DNA低于可檢出率分別為64%、71%和79%；ALT復(fù)常率分別為73%、83%和88%；纖維化得到改善的患者比例分別為34%、53%和63%，這體現(xiàn)了較為理想的長(zhǎng)期治療效應(yīng)。目前該研究仍在繼續(xù)中。

 

   

 

     拉米夫定耐藥的代償期及失代償期慢性乙肝患者

 

     Peters等將拉米夫定耐藥的59例HBeAg陽(yáng)性代償期慢性乙肝患者隨機(jī)分成三組：繼續(xù)給予拉米夫定組、加用阿德福韋酯10 mg/日組和停拉米夫定改用阿德福韋酯10 mg/日組。在48周時(shí)，ALT復(fù)常率分別為5.3%、52.6%和50.0%，血清HBV DNA水平在拉米夫定組無(wú)明顯變化，而加用和單用阿德福韋酯組則較基線值分別下降了3.59和4.04log10拷貝/ml(P<0.001)；拉米夫定組未出現(xiàn)HBeAg消失和血清轉(zhuǎn)換，而加用和單用阿德福韋酯組HBeAg的陰轉(zhuǎn)率分別為17%和16%；HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率分別為6%和11%。這表明，阿德福韋酯可明顯抑制對(duì)拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者的HBV DNA復(fù)制；繼續(xù)拉米夫定同時(shí)加用阿德福韋酯較單用阿德福韋酯療效無(wú)明顯提高。

 

     David等給予40例拉米夫定耐藥的慢性乙肝失代償期肝硬化患者拉米夫定加阿德福韋酯，在完成52周治療的患者中，90%HBV DNA≤105拷貝/ml，比基線值下降2log10拷貝/ml，53%ALT復(fù)常，30% HBeAg陰轉(zhuǎn)，4%出現(xiàn)HBeAb陽(yáng)轉(zhuǎn)。

 

   

 

     終末期慢性乙肝肝移植患者

 

     拉米夫定在預(yù)防終末期慢性乙肝肝移植后HBV再感染起重要作用，但肝移植前對(duì)拉米夫定已耐藥的HBV感染患者，肝移植后可再感染并導(dǎo)致疾病的迅速進(jìn)展；肝移植前血清HBV DNA高者，肝移植后對(duì)拉米夫定易產(chǎn)生耐藥從而導(dǎo)致乙肝迅速?gòu)?fù)發(fā)，預(yù)后差。Schiff等應(yīng)用阿德福韋酯治療324例拉米夫定耐藥終末期慢性乙肝的研究結(jié)果顯示，肝移植前后拉米夫定耐藥變異者，阿德福韋酯能顯著改善臨床和生化學(xué)指標(biāo)，降低血清HBV DNA水平，提高生存率；使患者得以進(jìn)行肝移植或部分患者避免進(jìn)行肝移植，或延緩移植時(shí)間；使患者1年生存率在移植前達(dá)84%、移植后達(dá)93%。

 

   

 

     療效持久性

 

     核苷類似物符合長(zhǎng)期抑制病毒，阻止病情進(jìn)展的治療需求，但停藥后病情反復(fù)或突破感染仍是此類藥物的最大限制因素。對(duì)全球核心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中65例出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換的患者在停藥后的療效持久性進(jìn)行了研究。入選患者均為代償性慢性乙肝，在阿德福韋酯開始治療前為HBeAg陽(yáng)性，在臨床研究中出現(xiàn)了HBeAg血清轉(zhuǎn)換。結(jié)果顯示，停用阿德福韋酯55周后，91%的患者保持了HBeAg血清轉(zhuǎn)換；持續(xù)保持血清轉(zhuǎn)換的患者在發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后的繼續(xù)治療中位療程為48周，而發(fā)生HBeAb丟失的患者在血清轉(zhuǎn)換后的繼續(xù)治療中位療程僅為23周(p＝0.0216)，提示在實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，繼續(xù)治療較長(zhǎng)時(shí)間有助于停藥后持久保持療效。在停止治療后的隨訪期間無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，阿德福韋酯停止治療后，僅3例患者(4%)出現(xiàn)ALT反跳(≥10×ULN)，但仍可保持持續(xù)的血清轉(zhuǎn)換，且ALT升高不伴其他肝功能惡化征象。

 

    耐 藥

 

     初步研究顯示，阿德福韋酯長(zhǎng)期應(yīng)用后，HBV的相關(guān)耐藥變異少見，48周時(shí)未發(fā)現(xiàn)，96周時(shí)有1.6%～3%的患者在保守的HBV逆轉(zhuǎn)錄酶D區(qū)發(fā)現(xiàn)了一種新的rtN(門冬酰胺)236T(蘇氨酸)替代耐藥變異。在HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者中，阿德福韋酯治療144周發(fā)生耐藥變異的累計(jì)概率為3.1%；在HBeAg陰性慢性乙肝患者中為5.9%。薈萃分析6項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯治療3年發(fā)生耐藥變異的累計(jì)概率為3.9%。目前發(fā)現(xiàn)變異類型中rtN236T與rtA181V變異與阿德福韋酯耐藥相關(guān)，rtN236T突變株在體外對(duì)阿德福韋酯的敏感性下降6～14倍，rtA181V對(duì)敏感性的影響目前尚無(wú)統(tǒng)一意見，需進(jìn)一步驗(yàn)證。體外與初步臨床數(shù)據(jù)顯示，rtN236T與rtA181V突變株仍對(duì)拉米夫定保持敏感。

 

    安全性與耐受性

 

     臨床試驗(yàn)安全性資料顯示，患者對(duì)阿德福韋酯10 mg/日的耐受性較好，與安慰劑組在不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值異常種類、發(fā)生率、嚴(yán)重程度等方面均相似，但較安慰劑組ALT升高的發(fā)生率更低。不良反應(yīng)中常見乏力、咽痛、頭痛、腹痛、惡心、腹脹、腹瀉等。

 

     腎毒性是阿德福韋酯臨床應(yīng)用中最引人關(guān)注的問(wèn)題。在全球Ⅲ期臨床研究以及后續(xù)研究中，一般定義腎毒性為確認(rèn)血清肌酐較基線升高≥0.5 mg/dl，且血清磷<1.5 mg/dl；該研究的3年數(shù)據(jù)顯示，HBeAg陽(yáng)性患者治療144周中無(wú)一例發(fā)生腎毒性；HBeAg陰性患者有3例(2.4%)出現(xiàn)血清肌酐升高，但未合并血磷降低，隨后(2例停藥、1例繼續(xù)用藥)指標(biāo)均恢復(fù)正常。

 

     慢性乙型肝炎肝移植患者，在移植前后服用阿德福韋酯，一部分出現(xiàn)血清肌酐升高，但大多伴其他多重危險(xiǎn)因素，例如使用免疫抑制劑和(或)其他腎毒性藥物，導(dǎo)致很多患者在阿德福韋酯治療前就有潛在的腎功能損害，其中大部分在調(diào)整劑量后仍能安全服用阿德福韋酯，約2%的患者因嚴(yán)重腎功能損害而停藥。196例YMDD變異陽(yáng)性的移植后慢性乙肝患者，在接受阿德福韋酯治療中出現(xiàn)腎毒性的比例為13%，但這些患者均接受了環(huán)孢霉素或他克莫司治療，其中13例治療前已存在并發(fā)癥，8例已出現(xiàn)腎功能不全，4例有失代償性肝硬化，2例同時(shí)接受其他腎毒性藥物治療。因此，基于在代償性慢性乙肝患者中長(zhǎng)達(dá)3年的研究結(jié)果，以及在肝移植患者中的研究結(jié)果顯示，阿德福韋酯10 mg/日的安全性與安慰劑組相似，未發(fā)生有臨床意義的腎臟事件。對(duì)于同時(shí)服用腎損藥物的患者，在用藥前和用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能指標(biāo)，并謹(jǐn)慎使用；對(duì)有腎功能損害的患者應(yīng)按內(nèi)生肌酐清除率(ml/分)來(lái)調(diào)整給藥間期。

 

    總 結(jié)

 

     總之，阿德福韋酯的開發(fā)和臨床應(yīng)用是核苷類抗HBV藥物的又一次進(jìn)步，阿德福韋酯10 mg/日口服治療初治患者的療效與安全性得到臨床研究的證實(shí)，而且在各類慢性乙肝，包括代償與失代償慢性乙肝、YMDD變異拉米夫定耐藥的慢性乙肝、肝移植前后的患者的療效也得到了臨床驗(yàn)證。研究還證實(shí)，阿德福韋酯對(duì)各種慢性乙肝病毒感染的療效無(wú)顯著差異。阿德福韋酯長(zhǎng)期治療安全性和耐受性良好，而且3年累計(jì)耐藥發(fā)生率僅為3.9%。