楊方，吳曉楓，魏倪

（沈陽(yáng)市傳染病醫(yī)院3號(hào)病房，110006）

 

已有大量研究數(shù)據(jù)表明核苷（酸）類似物抗HBV的效果良好，并被推薦使用。但隨著臨床運(yùn)用病例數(shù)的增多，如何使處置患者盡可能避免或減少因長(zhǎng)期運(yùn)用所致的耐藥性已成為臨床醫(yī)師需要積極面對(duì)的問題。因此，我們對(duì)阿德福韋酯（ADV）和恩替卡韋（ETV）的療效進(jìn)行頭對(duì)頭的小樣本臨床研究，以期為核苷（酸）類似物初治慢性乙型肝炎（CHB）患者制定更合理的治療策略提供更充分的依據(jù)。

    資料與方法
    1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)：本研究為隨機(jī)、開放、前瞻性研究，患者隨機(jī)分成兩組(1：1)，分別接受ETV 0.5mg/d或ADV 10mg/d，均為口服，ETV購(gòu)自美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司；ADV購(gòu)自英國(guó)葛蘭素史克公司，療程至少52周。基于48周數(shù)據(jù)進(jìn)行療效終點(diǎn)分析。

    2、病例選擇：收集2007年8月-12月于本院診斷為CHB，且適合接受核苷（酸）類似物單藥治療的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國(guó)2005年的《慢性乙型肝炎防治指南》。排除有HCV或人類免疫缺陷病毒感染，以及有酒精性、自身免疫性或膽汁淤積性肝病的患者，排除妊娠或哺乳期婦女及有惡性腫瘤的患者。

    3、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：主要療效終點(diǎn)即復(fù)合終點(diǎn)為48周時(shí)HBV DNA陰轉(zhuǎn)且ALT復(fù)常。次要療效終點(diǎn)指標(biāo)為HBV DNA陰轉(zhuǎn)的比例、HBV DNA水平較基線平均下降幅度（log₁₀拷貝/ml），HBeAg陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常。

    觀察指標(biāo)：患者在基線時(shí)首次服藥，并在服藥第12、24、36、48周和52周去門診復(fù)查。每次復(fù)查時(shí)血清HBV DNA定量用PCR法檢測(cè)，試劑購(gòu)自美國(guó)羅氏診斷公司（Amplicor Cobas公司），其最低檢測(cè)值為300拷貝/ml；HBV標(biāo)志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗HBe）用微粒酶免疫法檢測(cè)，ALT用酶法檢測(cè)，其正常參考值范圍為0-40U/L，試劑均購(gòu)自美國(guó)雅培公司。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)符合參數(shù)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，否則采用秩和檢驗(yàn)；率的比較采用x²檢驗(yàn)。

    結(jié)果
    1、研究對(duì)象：本研究共納入60例CHB患者，ETV組和ADV組各30例。兩組患者均完成了52周的治療，期間沒有患者因治療失敗或缺乏療效而停止治療。兩組患者基線時(shí)的年齡、性別、HBeAg陽(yáng)性分布情況和HBV DNA水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但ALT水平ADV組高于ETV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

 

 

 

2、主要療效終點(diǎn)：48周時(shí)，ETV組21例（70.0%）和ADV組5例（16.7%）達(dá)到治療終點(diǎn)，即HBV DNA ＜300拷貝/ml 且ALT＜1 x ULN，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x²=17.376，P＜0.01），見表2。

    3、次要療效終點(diǎn)：48周時(shí)，ALT復(fù)常率ETV組（86.7%）高于ADV組（56.7%），x²=6.648，P＜0.05。本研究中共有39例HBeAg陽(yáng)性患者，48周時(shí)，ADV組9例（50.0%）患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，陰轉(zhuǎn)率高于ETV組的19.0%（4/21），x²=4.179，P＜0.05（見表2），HBV DNA水平與基線時(shí)比較，ETV組平均下降幅度（5.68log₁₀拷貝/ml）大于ADV組（3.81log₁₀拷貝/ml），t=-3.365，P＜0.01（表2）。在整個(gè)治療期間，ETV組患者的HBV DNA水平不斷降低，48周時(shí)，76.7%的患者已經(jīng)測(cè)不出HBV DNA。而ADV組患者的病毒載量值分布范圍仍很寬，48周時(shí)，該組只有30.0%的患者測(cè)不出HBV DNA（與ETV組比較，x²=13.125，P＜0.01），見表2。

    4、耐藥性與安全性：48周時(shí)，兩組患者均未出現(xiàn)耐藥變異株的證據(jù)，治療過程中亦未出現(xiàn)導(dǎo)致停藥的不良事件。

    討論
    由于HBV復(fù)制的獨(dú)特機(jī)制何在感染個(gè)體中持續(xù)存在，大部分患者需長(zhǎng)期治療，從而使患者面臨產(chǎn)生選擇性耐藥突變株和肝臟疾病不斷發(fā)展的危險(xiǎn)。因此，需在初始治療時(shí)或治療過程中調(diào)整策略，即根據(jù)不同個(gè)體選擇不同核苷（酸）類似物，以減少或延緩耐藥的發(fā)生。目前，在我國(guó)上市的ADV、ETV、拉米夫定和替比夫定的療效及耐藥性不盡相同。本研究為頭對(duì)頭的比較，旨在獲得直接的臨床證據(jù)。

    Marcellin等用ADV單藥治療HBeAg陽(yáng)性CHB1年，結(jié)果顯示：HBV DNA較基線下降3.52log₁₀拷貝/ml，28%的患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)（HBV DNA＜400拷貝/ml），58%ALT復(fù)常，與本研究結(jié)果相似。本研究中，ETV組HBV DNA 的陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率略高于Chang等的研究結(jié)果（76.7%和67.0%，86.7%和68.0%），而HBV DNA降幅略低，這可能與本組患者基線HBV DNA水平較低（6.77±1.66）log₁₀拷貝/ml與（9.62±2.01）log₁₀拷貝/ml有關(guān)。本研究結(jié)果表明，在病毒抑制和生物化學(xué)改善方面ETV明顯于ADV，也提示在預(yù)防CHB患者不良轉(zhuǎn)歸方面ETV占有優(yōu)勢(shì)，但仍需增加病例數(shù)并進(jìn)行更長(zhǎng)期的療效觀察。

    另外，本研究中ETV組HBeAg轉(zhuǎn)陰率（19.0%）與Chang等研究結(jié)果（22.0%）相似，但ADV組HBeAg轉(zhuǎn)陰率達(dá)50.0%，顯著高于ETV組，這可能與本組資料ADV組患者基線ALT水平較ETV組高有關(guān)；也高于Marcellin等（21.0%）和謝冬英等（23.5%）的研究結(jié)果，其HBV DNA基線水平較低和本研究病例數(shù)較少可能是產(chǎn)生這種結(jié)果的部分原因。通過在HBV DNA復(fù)制情況下，ALT水平高表明機(jī)體正處于對(duì)病毒的免疫應(yīng)答狀態(tài)，HBV特異性免疫應(yīng)答似乎是實(shí)現(xiàn)HBV感染持續(xù)控制的關(guān)鍵因素。ETV雖然能迅速抑制病毒并降低ALT水平，但其對(duì)機(jī)體免疫狀態(tài)的影響是否會(huì)影響到部分CHB患者的HBeAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換尚需進(jìn)一步探討。

（收稿日期：2009-4-29）