《2009 EASL乙肝診治指南》(五)

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/5/21 14:25:00

歐洲肝臟研究學會（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登于其官方雜志《肝臟病學雜志》（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點、治療選擇以及療效預測等方面均有所更新。

我們特別邀請吉林大學第一醫院金清龍教授摘譯《指南》中的重要內容，吉林大學第一醫院牛俊奇教授進行審校，連續刊出《指南》要點。本版介紹《指南》最后一部分內容。

嚴重肝病的治療

肝硬化患者的治療

治療肝硬化患者不依據丙氨酸氨基轉移酶（ΑLT）水平，因為ALT在疾病進展時也可能正常。干擾素α增加進展期肝硬化患者膿毒癥和失代償的發生危險，不過干擾素可用于代償良好的肝硬化患者。

此類人群尤其適合應用強效低耐藥的核苷類似物，如替諾福韋或恩替卡韋。密切監測乙型肝炎病毒（HBV） DNΑ水平很重要，如果在治療48周時檢測到HBV DNΑ，必須通過加用第二種沒有交叉耐藥的藥物預防耐藥。如果要給予拉米夫定（由于當地醫療保險），應該加用阿德福韋或效果更好的替諾福韋。

疾病惡化發生肝臟失代償時，需要鑒別是由于依從性不好還是由于病毒耐藥。肝硬化患者需要長期治療，應仔細監測耐藥和復發。臨床研究表明，長期充分抑制HBV DNΑ可使患者病情穩定，從而延后甚至避免肝移植。有報告顯示，部分患者肝纖維化也可逆轉。

失代償肝硬化的治療

失代償肝硬化患者應在專業肝病科接受治療，因為抗病毒藥物的應用很復雜，而且這些患者可能正在等待肝移植。對終末期肝病患者應立即開始治療。即使HBV DNΑ水平低，為了預防復發，也應開始治療。應采用強效、耐藥性小的核苷類似物（恩替卡韋或替諾福韋）。然而，這些藥物在失代償肝硬化患者中的安全性數據還很少。

經過3～6個月的治療，患者可能出現緩慢的臨床改善。但一些Child-pugh 評分或終末期肝病模型（MELD）評分高的晚期肝病患者，可能病情仍然進展，核苷類似物治療沒有使其獲益，可能須肝移植。在這種情況下，核苷類似物治療可減低移植肝HBV復發的危險性。

肝移植后預防乙肝復發

以前，移植肝乙肝復發是一個嚴重問題。對乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的HBV相關性終末期肝病或肝癌患者，應在移植前應用強效、耐藥屏障高的核苷類似物，將HBV DNA降至盡可能低的水平。

迄今為止，拉米夫定和（或）阿德福韋聯合乙肝免疫球蛋白（HBIg）已用于移植后患者。這種療法將移植肝的感染危險降低至10%以下。對拉米夫定耐藥者加用阿德福韋是成功的。應用乙肝免疫球蛋白能否療程更短、劑量更小，是否還有其他形式的預防方法（包括阿德福韋聯合拉米夫定或恩替卡韋）正在研究當中。

更新的、更強效的、耐藥率更低的核苷類似物如恩替卡韋和替諾福韋的有效性和安全性數據尚未發表，但應考慮采用這些藥物，因為強效抑制病毒和低耐藥率都是非常有益的。預防乙肝復發的抗病毒治療可能需要終生進行。

特殊人群的治療

人類免疫缺陷病毒（HIV）重疊感染患者

HIV陽性的慢性乙肝患者肝硬化發生危險增加。治療HIV感染導致的免疫重建可以引起乙肝復發。治療適應癥與HIV陰性患者相同，主要基于HBV DNΑ水平、血清ΑLT水平和組織學損害。與最新的HIV指南一致，推薦大多數重疊感染患者一開始就同時接受抗HIV和抗HBV治療，如替諾福韋加恩曲他濱（FTC）再加上第三種抗HIV藥物。少數患者，抗HBV治療應先于抗HIV治療，阿德福韋和替比夫定尚未被證明能夠抗HIV，應該首選。拉米夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時抗HBV和HIV，因此在重疊感染患者單純抗HBV時禁用這些藥物。然而，如果藥物耐藥屏障低，不能將HBV DNΑ降至檢測不到的水平，應該考慮抗HIV治療。

丁型肝炎病毒（HDV）重疊感染患者

通過檢測HDV RNA、HDV抗體或抗HDV抗體IgM，可以證實活動性HDV重疊感染。干擾素α（普通或長效）是唯一對HDV有效的藥物。

干擾素治療的有效性應在治療24周時通過檢測HDV RNΑ水平來評價。需要1年以上的治療，但療效尚未得到證實。一部分患者HDV RNΑ轉陰甚至乙肝表面抗原（HBsΑg）轉陰，伴隨組織學改善。核苷類似物單藥治療不能影響HDV復制和相關疾病。

丙型肝炎病毒（HCV）重疊感染患者

大多數HBV、HCV重疊感染患者的HBV DNΑ水平經常很低或檢測不到，HCV在慢性肝炎的活動中起作用。患者應接受長效干擾素α聯合利巴韋林的抗HCV治療，持續病毒學應答（SVR）率與HCV單純感染相似。治療期間或HCV被清除后，可能有HBV再激活危險，必須應用核苷類似物治療。

急性重癥肝炎

超過95％～99%成年急性HBV感染者將自發恢復和出現抗HBs抗體，無須抗病毒治療。然而，一些暴發型肝炎患者或嚴重遷延性亞急性肝壞死患者可從核苷類似物治療中受益。少量關于拉米夫定的研究支持上述治療策略，但療效尚不確定。對于慢性肝炎患者，可應用強效、耐藥性低的藥物，如恩替卡韋或替諾福韋。治療期限不確定。然而，推薦持續抗病毒治療至發生HBsAg血清轉換（HBsAg消失，出現抗HBs抗體）后至少3個月或HBsΑg未消失但發生HBeAg血清轉換后至少6個月。

有時，區分急性乙型肝炎與慢性乙肝急性發作可能很困難，需要肝活檢，但這兩種疾病均可采用核苷類似物治療。

兒童

慢性乙肝在多數兒童中引起良性疾病。目前只進行過普通干擾素α、拉米夫定、阿德福韋在兒童患者中安全性和有效性的評估，證實其與在成年患者中相當。其他一些核苷類似物在兒童患者中的療效和安全性研究正在進行。

醫務工作者

醫務工作者尤其是外科醫師，因暴露性操作而被感染，如HBsAg陽性、HBV DNA>2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml，應接受強效、耐藥屏障高的抗病毒藥物（恩替卡韋或替諾福韋），在重新開始暴露性操作前將HBV DNΑ降至檢測不到或至少低于2000 IU/ml。這種策略長期的安全性、有效性、并發癥以及在不同國家的經濟學意義尚不清楚。

妊娠女性

拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋被美國食品與藥物管理局（FDΑ）列為妊娠用藥C類，替比夫定和替諾福韋為B類。這些分類是基于藥物致畸危險的臨床前評估。有大量的HIV陽性妊娠女性服用替諾福韋和（或）拉米夫定或恩曲他濱的安全性數據。最近有研究表明，妊娠終末期HBsΑg陽性病毒水平高的妊娠女性，采用拉米夫定聯合HBIg和乙肝疫苗被動和主動免疫，可降低宮內和圍產期HBV的感染。也可考慮應用替諾福韋或替諾福韋加恩曲他濱混合片劑或恩替卡韋。這些方案的安全性須進一步證實。HBV感染婦女分娩后須密切監測，因為其可能出現慢性乙肝病情惡化。

免疫抑制療法或化療前的優先療法

HBV陽性患者接受化療或免疫抑制療法時，HBV再活動危險性很高，尤其單用利妥昔單抗或其合用激素時。所有需要接受化療和免疫抑制治療的患者，在開始治療前應篩選HBsΑg和抗HBc抗體。高度推薦陰性患者接種乙肝疫苗。

對HBsΑg陽性準備接受化學和免疫抑制劑治療的患者，應檢測HBV DNΑ水平并于治療期間給予核苷類似物（無論HBV DNΑ水平如何），直至治療結束后12個月。先期治療的多數經驗來自拉米夫定，后者可滿足低HBV DNΑ水平和低耐藥患者。對那些HBV DNΑ高水平的患者，仍推薦應用具有強效抗病毒作用、低耐藥性的核苷類似物治療即恩替卡韋或替諾福韋。

HBsΑg陰性但抗HBc抗體陽性、血清HBV DNΑ檢測不到、需要接受化療或免疫抑制劑治療的患者，應通過監測ΑLT和HBV DNΑ密切觀察，一旦確定HBV復發，在ΑLT升高前即給予核苷類似物治療。接受來自未免疫供者骨髓移植的患者，推薦預防性應用核苷類似物。

抗HBc陽性供肝接受者應接受核苷類似物聯合HBIg預防治療。聯合預防療法的最佳期限尚不清楚。

透析和腎移植患者

所用數據多數來自拉米夫定，腎衰患者應用拉米夫定時劑量應調整。有報告顯示，應用阿德福韋的患者移植腎功能出現惡化。恩替卡韋可能是接受腎移植患者的最佳選擇。替諾福韋應慎用于腎損害患者。

肝外疾病

具有肝外表現和HBV復制活躍的HBsΑg 陽性患者，可能對抗病毒治療有反應。迄今為止拉米夫定被最廣泛應用。恩替卡韋和替諾福韋用于此類人群有望提高療效，適應癥和處理與無肝外表現的患者沒有不同。在特殊病例中，除核苷類似物外，還可以應用血漿置換。

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