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《2009 EASL乙肝診治指南》(四)
- 來源： 中國醫學論壇報 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2009-5-16 15:17:00
歐洲肝臟研究學會（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南，并刊登于其官方雜志《肝臟病學雜志》（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點、治療選擇以及療效預測等方面均有所更新。我們特別邀請吉林大學第一醫院金清龍教授摘譯《指南》中的重要內容，吉林大學第一醫院牛俊奇教授進行審校，并請兩位教授對《指南》內容進行簡要點評。我們將分期摘登《指南》主要內容，敬請關注。
治療失敗
將原發不應答[12周時乙肝病毒（HBV）DNA降低幅度小于1log10]、部分病毒學應答[繼續治療期間實時聚合酶鏈反應（PCR）檢測到HBV DNA]和病毒對藥物耐藥導致的病毒學突破區別開來非常重要。
原發不應答
與其他核苷類似物（NUC）相比，阿德福韋治療產生原發不應答的概率更大（大約10%～20%），這是因為并未采用阿德福韋最佳劑量。此時推薦盡快換用替諾福韋或恩替卡韋。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋治療產生原發性不應答的概率較小。面對原發不應答患者，檢查其依從性很重要。對于依從性好的原發不應答患者，識別出可能的HBV耐藥變異能夠制定出合理的補救策略，即及早換用更強效的藥物，從而能夠有效地對抗耐藥病毒變異株。
部分病毒學應答
現有的所有核苷類似物都可能會產生部分病毒學應答。檢查患者依從性很重要。對于服用拉米夫定、阿德福韋或替比夫定24周時發生部分病毒學應答的患者，有兩種策略：改用更強效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋）或加用無交叉耐藥的更強效的藥物（替諾福韋加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韋加阿德福韋）。有些專家建議，對于服用恩替卡韋或替諾福韋48周發生部分病毒應答的患者，為預防長期用藥過程中發生病毒耐藥，須加用其他藥物。恩替卡韋和替諾福韋聯合應用的長期安全性還不為人知。
病毒學突破
依從性好的患者發生病毒學突破與病毒耐藥相關。耐藥與治療前應用過核苷類似物（如拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩曲他濱）或初次治療的患者基線HBV DNA水平高、治療期間HBV DNA下降緩慢及部分病毒學應答密切相關。通過監測HBV DNA水平，應在發生臨床突破[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高]前盡可能早期識別出病毒耐藥，如果可能的話，識別出耐藥變異類型有助于調整治療策略。事實上，臨床和病毒學研究已證明，一旦病毒載量增加就及早調整治療方案的益處。
一旦耐藥，應啟動合適的補救療法，應用抗病毒作用最強的藥物，且使多重耐藥病毒株產生的危險降至最低。因此，加用無交叉耐藥的第二種藥物是唯一有效的策略。一些聯合用藥的長期安全性尚不明確。
對拉米夫定耐藥 加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）。
對阿德福韋耐藥 如果可能的話建議換用替諾福韋，或加用沒有交叉耐藥的第二種藥物。如果存在N236T置換，加用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定，或者換用替諾福韋加恩西他濱的混合片劑。如果存在A181T/V置換，加恩替卡韋（替諾福韋-恩替卡韋聯用的安全性尚不清楚）或改用替諾福韋加恩曲他濱。
對替比夫定耐藥 加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）。這種聯合治療的長期安全性也不清楚。
對恩替卡韋耐藥 加替諾福韋（這種聯合治療的安全性尚不清楚）。
對替諾福韋耐藥 目前尚沒有病毒對替諾福韋耐藥的資料。推薦在專業實驗室作基因型和表型研究以確定交叉耐藥特征。可加用恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定或恩曲他濱（這種聯合治療的安全性尚不清楚）。
在公開發表的試驗中，首次接受核苷酸類似物治療患者對拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋（TDF）耐藥的累積發生率。這些研究納入不同人群、采用不同的排除標準和不同的隨訪終點。
如何監測治療和終止治療
聚乙二醇干擾素α的有限期治療
接受聚乙二醇干擾素α治療的患者，應每月監測全血細胞計數和血清ΑLT水平。12周和24周時評估血清HBV DNΑ水平以驗證初始應答。
對于HBeAg陽性患者，需監測治療24周、48周和治療后24周時HBeAg和抗HBe抗體。HBeAg血清轉換合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低于2000 IU/ml（大約10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的轉歸。隨訪期間采用實時PCR法檢測不到血清HBV DNΑ是最理想的轉歸，因為其與HBsΑg消失的概率高相關。采用聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療的HBeAg陽性患者，如果發生HBeAg血清轉換，需要接受長期隨訪，因為有發生HBeAg血清轉換逆轉或轉為HBeΑg陰性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ檢測不到，在發生HBeAg血清轉換后6個月須監測HBsAg。HBsΑg定量分析仍然只是一種研究工具。一旦出現原發無應答，即12周時HBV DNA較基線下降不到1 log10，應停止干擾素治療，換用一種核苷類似物。
對于HBeAg陰性患者，在48周治療期間同樣需要監測藥物的安全性和有效性。出現病毒學應答[HBV DNΑ<2000 IU/ml（大約10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml]與肝病得到緩解相關。實時PCR法檢測不到HBV DNΑ是最理想的，因為持續應答與HBsAg消失有關。如果HBV DNΑ檢測不到，6個月后應檢測HBsΑg。對于所有采用聚乙二醇干擾素治療的患者，都應監測干擾素相關副作用。
HBeAg陽性患者有限期的核苷類似物治療
NUC有期限治療的目的是HBeAg血清轉換。每12周監測1次HBV DNA。實時PCR檢測不到HBV DNΑ以及隨后發生HBeAg血清轉換，與發生生化和組織學應答相關。研究提示，采用核苷類似物治療發生HBeAg血清轉換后24～48周可停藥。發生HBeAg血清轉換后6個月應檢測HBsAg，核苷類似物治療后很少發生HBsAg消失。
核苷類似物長期治療
治療12周時應監測HBV DNΑ水平以確定發生病毒學應答，然后每12周至24周監測1次。HBV DNΑ降低至實時PCR法檢測不到水平（即低于10～15 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐藥的發生。HBV DNΑ檢測對于發現治療失敗至關重要。HBeAg陽性患者一旦發生HBeAg轉陰，應每隔6～12個月檢測HBeAg和抗HBe抗體。
NUC經腎代謝，推薦對于肌酐清除率降低的患者調整劑量。肝損傷程度不同的患者藥物濃度相當，但這一點沒有進行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能惡化，需要加強監測(頭三個月每月1次)。這些患者發生并發癥須緊急處理。人免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV藥物，發生腎損傷的報告少見，服用腎毒性藥物的患者和服用替諾福韋或阿德福韋每天10 mg的患者，適當監測腎毒性和調整藥物劑量是必須的。
HIV陽性患者服用替諾福韋發生骨礦物質密度下降的報告很少，須進行長期研究。恩替卡韋致癌作用的長期研究正在進行。替比夫定治療慢性乙型肝炎發生肌病的報告也很少。在接受聚乙二醇干擾素聯合替比夫定治療的患者中，觀察到周圍神經病變的發生，應避免這兩種藥物聯合應用。
治療失敗
將原發不應答[12周時乙肝病毒（HBV）DNA降低幅度小于1log10]、部分病毒學應答[繼續治療期間實時聚合酶鏈反應（PCR）檢測到HBV DNA]和病毒對藥物耐藥導致的病毒學突破區別開來非常重要。
原發不應答
與其他核苷類似物（NUC）相比，阿德福韋治療產生原發不應答的概率更大（大約10%～20%），這是因為并未采用阿德福韋最佳劑量。此時推薦盡快換用替諾福韋或恩替卡韋。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋治療產生原發性不應答的概率較小。面對原發不應答患者，檢查其依從性很重要。對于依從性好的原發不應答患者，識別出可能的HBV耐藥變異能夠制定出合理的補救策略，即及早換用更強效的藥物，從而能夠有效地對抗耐藥病毒變異株。
部分病毒學應答
現有的所有核苷類似物都可能會產生部分病毒學應答。檢查患者依從性很重要。對于服用拉米夫定、阿德福韋或替比夫定24周時發生部分病毒學應答的患者，有兩種策略：改用更強效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋）或加用無交叉耐藥的更強效的藥物（替諾福韋加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韋加阿德福韋）。有些專家建議，對于服用恩替卡韋或替諾福韋48周發生部分病毒應答的患者，為預防長期用藥過程中發生病毒耐藥，須加用其他藥物。恩替卡韋和替諾福韋聯合應用的長期安全性還不為人知。
病毒學突破
依從性好的患者發生病毒學突破與病毒耐藥相關。耐藥與治療前應用過核苷類似物（如拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩曲他濱）或初次治療的患者基線HBV DNA水平高、治療期間HBV DNA下降緩慢及部分病毒學應答密切相關。通過監測HBV DNA水平，應在發生臨床突破[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高]前盡可能早期識別出病毒耐藥，如果可能的話，識別出耐藥變異類型有助于調整治療策略。事實上，臨床和病毒學研究已證明，一旦病毒載量增加就及早調整治療方案的益處。
一旦耐藥，應啟動合適的補救療法，應用抗病毒作用最強的藥物，且使多重耐藥病毒株產生的危險降至最低。因此，加用無交叉耐藥的第二種藥物是唯一有效的策略。一些聯合用藥的長期安全性尚不明確。
對拉米夫定耐藥 加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）。
對阿德福韋耐藥 如果可能的話建議換用替諾福韋，或加用沒有交叉耐藥的第二種藥物。如果存在N236T置換，加用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定，或者換用替諾福韋加恩西他濱的混合片劑。如果存在A181T/V置換，加恩替卡韋（替諾福韋-恩替卡韋聯用的安全性尚不清楚）或改用替諾福韋加恩曲他濱。
對替比夫定耐藥 加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）。這種聯合治療的長期安全性也不清楚。
對恩替卡韋耐藥 加替諾福韋（這種聯合治療的安全性尚不清楚）。
對替諾福韋耐藥 目前尚沒有病毒對替諾福韋耐藥的資料。推薦在專業實驗室作基因型和表型研究以確定交叉耐藥特征。可加用恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定或恩曲他濱（這種聯合治療的安全性尚不清楚）。
在公開發表的試驗中，首次接受核苷酸類似物治療患者對拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋（TDF）耐藥的累積發生率。這些研究納入不同人群、采用不同的排除標準和不同的隨訪終點。
如何監測治療和終止治療
聚乙二醇干擾素α的有限期治療
接受聚乙二醇干擾素α治療的患者，應每月監測全血細胞計數和血清ΑLT水平。12周和24周時評估血清HBV DNΑ水平以驗證初始應答。
對于HBeAg陽性患者，需監測治療24周、48周和治療后24周時HBeAg和抗HBe抗體。HBeAg血清轉換合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低于2000 IU/ml（大約10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的轉歸。隨訪期間采用實時PCR法檢測不到血清HBV DNΑ是最理想的轉歸，因為其與HBsΑg消失的概率高相關。采用聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療的HBeAg陽性患者，如果發生HBeAg血清轉換，需要接受長期隨訪，因為有發生HBeAg血清轉換逆轉或轉為HBeΑg陰性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ檢測不到，在發生HBeAg血清轉換后6個月須監測HBsAg。HBsΑg定量分析仍然只是一種研究工具。一旦出現原發無應答，即12周時HBV DNA較基線下降不到1 log10，應停止干擾素治療，換用一種核苷類似物。
對于HBeAg陰性患者，在48周治療期間同樣需要監測藥物的安全性和有效性。出現病毒學應答[HBV DNΑ<2000 IU/ml（大約10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml]與肝病得到緩解相關。實時PCR法檢測不到HBV DNΑ是最理想的，因為持續應答與HBsAg消失有關。如果HBV DNΑ檢測不到，6個月后應檢測HBsΑg。對于所有采用聚乙二醇干擾素治療的患者，都應監測干擾素相關副作用。
HBeAg陽性患者有限期的核苷類似物治療
NUC有期限治療的目的是HBeAg血清轉換。每12周監測1次HBV DNA。實時PCR檢測不到HBV DNΑ以及隨后發生HBeAg血清轉換，與發生生化和組織學應答相關。研究提示，采用核苷類似物治療發生HBeAg血清轉換后24～48周可停藥。發生HBeAg血清轉換后6個月應檢測HBsAg，核苷類似物治療后很少發生HBsAg消失。
核苷類似物長期治療
治療12周時應監測HBV DNΑ水平以確定發生病毒學應答，然后每12周至24周監測1次。HBV DNΑ降低至實時PCR法檢測不到水平（即低于10～15 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐藥的發生。HBV DNΑ檢測對于發現治療失敗至關重要。HBeAg陽性患者一旦發生HBeAg轉陰，應每隔6～12個月檢測HBeAg和抗HBe抗體。
NUC經腎代謝，推薦對于肌酐清除率降低的患者調整劑量。肝損傷程度不同的患者藥物濃度相當，但這一點沒有進行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能惡化，需要加強監測(頭三個月每月1次)。這些患者發生并發癥須緊急處理。人免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV藥物，發生腎損傷的報告少見，服用腎毒性藥物的患者和服用替諾福韋或阿德福韋每天10 mg的患者，適當監測腎毒性和調整藥物劑量是必須的。
HIV陽性患者服用替諾福韋發生骨礦物質密度下降的報告很少，須進行長期研究。恩替卡韋致癌作用的長期研究正在進行。替比夫定治療慢性乙型肝炎發生肌病的報告也很少。在接受聚乙二醇干擾素聯合替比夫定治療的患者中，觀察到周圍神經病變的發生，應避免這兩種藥物聯合應用。
[未完待續]
TAG：EASL 乙肝防治指南 HBeAg
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