抗乙型肝炎病毒 (HBV ) 耐藥是一個嚴峻的問題：
(1) 多數慢性乙型肝炎患者需長期治療，在慢性乙型肝炎患者中，HBeAg陰性患者約占40%， 他們均需長期治療；HBeAg陽性患者約占60%，其中20%于短期治療后可發生HBeAg轉陰或轉換，但80%患者于治療1年時HBeAg并不轉換，他們也需要長期治療。長期抗病毒治療不可避免地會產生耐藥。例如用拉米夫定治療1、2、3、4、5年的耐藥發生率分別為24%、38%、49%、67%、65％。
(2) 目前，抗乙型肝炎病毒的核苷 (酸) 類似物只有一個抗病毒靶點，即逆轉錄酶區，對病毒復制的其他過程并不起作用。
(3) 除干擾素外，只有一類核苷 (酸) 類似物為抗病毒藥物。雖然目前核苷 (酸) 類似物可分為3類： ① L-核苷類:，如拉米夫定和替比夫定；② 無環磷酸鹽類，阿德福韋酯和替諾夫韋；③ 環戊烷 / 烯類，如恩替卡韋。但它們有共同的耐藥突變位點，如rtA181T/V突變可產生對拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯和替諾夫韋的耐藥；rtM204V/I突變可產生對拉米夫定、替比夫定、替諾夫韋和恩替卡韋的耐藥等。
(4) 國內外最早應用拉米夫定治療慢性乙型肝炎，其耐藥發生率較高，從而影響今后應用其他核苷 (酸) 類似物的治療效果。
(5) 在我國存在濫用抗病毒藥物問題，如給免疫耐受期乙型肝炎病毒攜帶者治療，以及給孕婦用抗病毒藥預防母嬰傳播等。
(6) 不規范治療，如一些醫生或患者盲目減量用藥或隔天治療。
(7) 患者依從性差，如患者不堅持治療，見“好”就收，吃吃停停，或私自更換藥物等。
(8) 醫生對抗病毒治療認識不足，不能進行規范化治療。
(9) 缺乏簡便、靈敏的監測耐藥方法，不能及時、有效地監測耐藥的發生。
(10) 更為嚴峻的是耐藥毒株也可在人群中傳播，一旦發生流行，尤其是多重耐藥株流行，治療將更加困難。

一、抗病毒耐藥的預防

抗病毒耐藥的預防包括：(1) 避免不必要的治療；(2) 應用高耐藥基因屏障且抗病毒力強的藥物；(3) 如早期應答不理想，則換用其他抗病毒藥物；(4) 避免序貫單藥治療；(5) 如可能，應用聯合治療；(6) 進行規范化治療 (規范化的療程和劑量以及按線路圖治療等)；(7) 提高病人對治療的依從性；(8) 加強耐藥監測 (包括治療前監測)。

二、抗病毒耐藥的監測

(一)、出現HBV耐藥株的指征是：
(1) 病毒載量升高 (³1.0 log IU/mL)；(2) 血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 水平升高；(3) 臨床病情加重；(4) 在病毒聚合酶區可檢測到耐藥基因變異。

(二)、抗病毒治療耐藥的命名：
(1) 原發抗病毒治療失敗 (無應答) [Primary Antiviral Treatment Failure (or Nonresponse) ]：開始核苷 (酸) 類似物治療6個月后，血清HBV DNA下降達不到³1 log10 IU/ml；
(2) 繼發抗病毒治療失敗 (或病毒學突破) [Secondary Antiviral Treatment Failure (or Virologic Breakthrough)]：對抗病毒治療依從，且達到最初應答 (Initial Response) 的患者，雖維持治療，但經2次間隔1個月檢測，血清HBV DNA由最低點上升³ 1 log10 IU/ml；
(3) 生化學突破 (Biochemical Breakthrough )：對抗病毒治療依從，且ALT已恢復正常的患者，雖維持治療，但其血清ALT升高；
(4) 基因耐藥 (Genotypic Resistance)：在抗病毒治療過程中，檢測到病毒群中有HBV基因組逆轉錄酶區氨基酸替代，表明在表型試驗中對抗病毒藥物耐藥，這些變異株一般在病毒學突破的患者中可檢測到，但在持續病毒血癥而無病毒學突破的患者中也可存在；
(5) 表型耐藥 (Phenotypic Resistance)：在體外HBV聚合酶對抗病毒治療的敏感性下降；
(6) 交叉耐藥 (Cross Resistance)：由于同一個氨基酸替代或2個及以上氨基酸聯合替代，導致對一種以上抗病毒藥物敏感性下降。

(三)、耐藥位點變異的檢測方法包括：
(1) 直接PCR測序法：最不敏感，最低檢測限20%；能發現新變異位點，可作為新的治療或發現現行治療的新耐藥相關位點變異的檢測手段；
(2) 限制性片段長度多態性技術 (RFLP): 敏感，最低檢測限為5%；只能檢測已知的耐藥位點；
(3) INNO-LiPA: 敏感，最低檢測限為5%；只能檢測已知的耐藥位點。

三、抗病毒耐藥的救治

耐藥性種類 挽救措施
拉米夫定耐藥 加：阿德福韋或替諾福韋
改：恩曲西他平加替諾福韋
改：恩替卡韋(注意恩替卡韋耐藥性)
阿德福韋耐藥 加：拉米夫定，或改用恩曲西他平加替諾福韋
改：恩替卡韋(如無拉米夫定耐藥)
恩替卡韋耐藥 加或改為阿德福韋或替諾福韋
替比夫定耐藥 與拉米夫定耐藥處理同
多種耐藥 未知



四、按路線圖治療，預防耐藥發生

應用逐步Logistic回歸分析影響治療2年時預后的預測因素有：(1) 基線因素：包括年齡、地理區域、HBV DNA水平、Knodell HAI評分、BMI、診斷后年限、以前IFN治療史種族、HBV基因型、ALT水平、肝硬化、體重、感染的可能來源、治療等；(2) 治療時因素：包括24周時血清病毒載量和ALT水平。

(一)、12周時評價初始應答 (Initial Response)
如治療12周時，患者血清HBV DNA下降³1 log，則為初始應答，可繼續治療。如血清HBV DNA下降<1 log，則為初始無應答。如初始無應答是由于患者依從性差，則設法提高患者的依從性；如患者依從性好，則應改變治療方案。

(二)、24周時早期應答 (Early Response)
24周時早期應答與2年時血清HBV DNA水平、耐藥率、疾病轉歸相關。
(1)完全應答 (Complete Response)： 即血清HBV DNA降至<60 IU/mL 或 <300 cp/mL，可繼續治療，每6個月隨訪1次，如患者病情較重，可3個月隨訪1次或更頻繁。
(2)部分應答 (Partial Response)： 即血清HBV DNA降至60~2000 IU/mL 或300~104cp/mL，可加用無交叉耐藥的藥物或繼續治療，每3個月隨訪1次。
(3)不充分應答：(Inadequate Response)：即血清HBV DNA >2000 IU/mL或>104 cp/mL，可加用無交叉耐藥的藥物，每3個月隨訪1次。

(三)、部分應答者的隨訪
開始治療時，每3個月隨訪1次。如患者36周時獲完全應答，可每6個月隨訪1次；如患者36周內病毒載量持續下降，但36周時未獲完全應答，繼續每3個月隨訪1次；如患者病毒載量上升或停止不動，按未充分應答處理；如患者病情較重，需增加隨訪頻率 (由醫師決定)。

(四)、乙型肝炎治療路線圖的未來
將來的乙型肝炎治療路線圖可能包括HBV基因型檢測、篩選已有的變異，以幫助選擇治療方案，同時通過早期發現耐藥和調整治療方案，保持治療的連續性；將來的路線圖重點應放在預防耐藥，即應用路線圖和聯合治療，以避免耐藥。

來源：中華醫學會肝病學分會

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