【摘要】目的 系統分析抗HBV藥物對肝纖維化的影響。
    方法 計算機檢索Pubmed（1966-2011）、Embase（1966-2011）、萬方數據庫（1998-2011）、中國生物醫學文獻光盤數據庫（1860-2011）、中國期刊全文數據庫（1997-2010），輔以手工檢索。納入11篇文獻研究，用Revman5.1軟件進行薈萃分析。
    結果 核苷（酸）類似物與安慰劑組比較纖維化程度好轉[33.7%比19.2%，RR=1.82,95%CI（1.47,1.25），P＜0.01]；核苷（酸）類似物與安慰劑組比較能延緩纖維化進展[9.1%比24.8%，RR=0.33,95%CI（0.19,0.58），P＜0.01]；干擾素組與未治療組比較能延緩纖維化進展[23.8%比30.7%，RR=0.48,95%CI（0.34,0.69），P＜0.01]；干擾素組與未治療組比較能延緩肝硬化進展[10.6%比18.0%，RR=0.62,95%CI（0.44,0.88），P＜0.01]。
    結論 核苷（酸）類似物治療一年時部分慢性乙型肝炎患者的肝纖維化可好轉，部分肝纖維化的進展可延緩。干擾素可部分延緩肝纖維化進展并對延緩形成肝硬化有幫助。 
    高HBV復制被認為是導致肝硬化進展過程重要的一個因素。理論上減少HBV復制可能減少并發癥，有益預后。本研究通過對國內外有關抗病毒藥物抗肝纖維化作用的文獻進行匯總分析，旨在從循證醫學角度抗病毒藥物是否具有抗肝纖維化的作用。 

    資料與方法 
    1.計算機檢索：在Pubmed（1966-2011）和Embase（1966-2011）數據庫中檢索關鍵詞“（hepatitis B OR HBV）AND （fibrosis OR cirrhosis）AND （antiviral OR interferon OR nucleoside/nucleotide analogue OR nucleos(t)ide analogues OR Lamivudine OR thymidine OR Emtricitabine OR Entecavir OR Adefovir OR tenofovir disoproxil）”；在萬方數據庫（1998-2011）、中國生物醫學文獻光盤數據庫（1860-2011）、中國期刊全文數據庫（1997-2010）查主題字段“乙型肝炎”或“HBV”、“纖維化”或“肝硬化”、“抗病毒”或“干擾素”或“核苷/核苷酸類似物”或“核苷（酸）類似物”或“拉米夫定”或“替比夫定”或“恩曲他濱”或“恩替卡韋”或“阿德福韋”或“替諾福韋”。同時輔以手工檢索進行文獻追溯，共納入11篇文獻用于薈萃分析。 
    2.納入標準：（1）已發表的對照研究，研究組應用國內外已行III期臨床研究的抗HBV藥物并且是單用，對照組首選安慰劑，次選空白對照；（2）治療及對照組在治療前后均行肝活組織檢查；（3）評估肝纖維化需作為對照研究的一項結果列出。
排除標準：（1）等效性研究；（2）慢性乙型肝炎患者為兒童；（3）合并其他肝炎病毒感染；（4）合并艾滋病毒感染；（5）診斷為肝癌患者；（6）肝移植術后。 
    3.統計學方法：薈萃分析一般最好能收集隨機對照實驗，但如果現有能找到的隨機對照實驗樣本量太少，或不能適應某項薈萃分析的要求時，選擇非隨機對照實驗。
本研究以相對危險度作為效應量，取其95%可信區間。薈萃分析是用固定效應模型還是隨機效應模型取決于各獨立研究間是否存在異質性。是否存在統計學上的異質性用Cochran x2檢驗，P＜0.10為存在異質性。當不存在統計學異質性時用固定效應模型合并結果；當存在統計學異質性時，可使用敏感性分析或分層分析等異質性處理方法，使之達到同質后，再使用固定效應模型。若經異質性分析和處理后，多個獨立研究的結果仍不具有同質性時，可選擇隨機效應模型計算其合并統計量。用U檢驗檢驗合并統計量是否具有統計學意義，若P≤0.05，多個研究的合并統計量有統計學意義；若P＞0.05，則認為多個研究的合并統計量沒有統計學意義。薈萃分析軟件用REVIEW MANAGER 5.1。 

    結果 
    1.納入研究及人群的特征：選入的11篇文獻中，5篇研究核苷（酸）類似物，6篇研究干擾素，前者只研究對纖維化的影響，后者中有2篇研究對纖維化的影響，3篇研究肝硬化，1篇研究纖維化及肝硬化。各項研究的特征見表1，根據Jadad量表進行的研究方法學質量評估見表2，人群基線特征見表3。 

    研究核苷/核苷酸類似物的5篇均為隨機對照試驗，1篇為中國多中心研究，1篇為美國多中心研究，3篇為國際多中心研究（研究組分別為Adefovir Dipivoxil 437 Study Group，Adefovir Dipivoxil 438 Study Group，Emtricitabine FTCB-301 Study Group）。實驗均為期1年，2篇查到有后繼研究；但因其干預措施的改變，本研究并不納入。5個研究共包括1437例患者，其中351例患者服用拉米夫定，467例患者服用阿德福韋酯，167例患者服用恩曲他濱，452例患者服用安慰劑。3個研究HBeAg幾乎為陽性，1個研究為陰性，1個63%陽性。樣本范圍量137~511。年齡15~37歲，男性百分比69%~86%，體質量36~168 kg，白人及亞洲人居多，HAIscore 0~18，肝硬化百分比6%~14%，HBV DNA 1~1753 pg/ml，ALT 24~1459 U/L。
研究干擾素的6篇，1篇為隨機對照試驗，5篇為非隨機對照試驗。包括1438例患者，其中779例患者使用干擾素，659例患者未抗病毒治療。5篇文獻隨訪3年以上。4個研究HBeAg為陽性，2個研究為陰性，樣本范圍量57~466。年齡16~65歲，男性百分比57%~94%，白人及亞洲人居多，肝硬化百分比0~35%，ALT 13~1905 U/L。 
    2.核苷/核苷酸類似物對纖維化的影響：納入的5個研究，包含3種核苷（酸）類似物，其中文獻[4]、文獻[6]研究組分2組，按臨床常用劑量，分別選擇拉米夫定100 mg和阿德福韋10 mg組，去掉拉米夫定25 mg和阿德福韋30 mg組共計納入1122例患者。（1）核苷（酸）類似物對纖維化好轉的影響：統計研究組與對照組纖維化好轉的人數比率分別為33.7%（226/670）、19.2%（87/452）。5個研究異質性檢驗示無明顯異質性（chi-square=0.20，P=0.57，P＞0.10），故使用固定效應模型合并結果。合并效應量相對危險度值為1.82（95%CI：1.47，2.25），并有顯著統計學意義（P＜0.01，見圖1）。另外，若改為隨機效應模型，結論并未有太大改變[RR1.79（95%CI：1.45，2.21），P＜0.01]。此5項研究差異最大的地方在于研究組藥物不一致，5項研究分為3個亞組，去掉任一亞組，其結論不變（其中文獻[11]單獨檢驗時P=0.0451＜0.05，圖1上四舍五入為0.05，軟件設置所致）。（2）核苷（酸）類似物對纖維化進展的影響：統計研究組與對照組纖維化惡化的人數比率分別為9.1%（61/670）、24.8%（112/452）。5個研究異質性檢驗示有較明顯異質性（chi-square=10.40，P=0.03，P＜0.10，I2=62%，I2＞50%），不能應用固定效應模型。敏感性分析5項研究的相對危險度，皆P＜0.05。按藥物不同分層分析，文獻[9]與文獻[14]2項研究存在異質性，而兩項研究的研究設計、研究地點、研究時間、人群特征，除了HBeAg完全不同，其他皆類似。2010年報道的阿德福韋對于HBeAg陽性和陰性的病毒應答率分別為21%、51%。理論上病毒抑制較好的肝臟炎癥會較輕，肝纖維化程度也會較輕，但病毒載量還沒有被證實與組織結果有很好的相關性。去掉文獻[7]，4項研究薈萃分析結果為：異質性：chi-square=2.12，P=0.55，I2=0%；合并效應量相對危險度0.46（95%CI：0.34，0.63），P＜0.01。應用隨機效應模型5項研究相對危險度合并后0.33（95%CI：0.19，0.58），P＜0.01，顯示有統計學意義，兩組相對危險度值差異并不大，結果穩定性較好。以上可知核苷（酸）類似物治療1年時部分慢性乙型肝炎患者的肝纖維化可好轉，部分肝纖維化的進展可延緩。（3）長期應用核苷（酸）類似物對肝纖維化進展的影響：目前在某些亞組患者中，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋的長期治療結果已發表（中位數）接近5年。Tassopoulos等的研究示拉米夫定可逆轉部分患者的肝纖維化；Marcellin等研究阿德福韋對于HBeAg陽性患者的纖維化好轉有促進作用；Hadziyannis等發表文獻示HBeAg陰性患者的長期使用阿德福韋，隨著診療時間的延長，Ishak評分下降至少1分的患者百分比越來越高；Chang等的研究認為恩替卡韋長期使用能夠使肝纖維化與肝硬化好轉。 

    3.干擾素對纖維化的影響：（1）干擾素對纖維化進展的影響：3個研究納入干擾素對纖維化影響，共316例患者。統計研究組與對照組纖維化進展的人數比率分別為23.8%（48/202）、30.7%（35/114）。3個無明顯異質性（chi-square=0.01，P=0.94，P＞0.10），故使用固定效應模型合并結果。合并效應量相對危險度值為0.48（95%CI：0.34，0.69），有統計學意義（P＜0.01）。（2）干擾素對肝硬化進展的影響：4個研究納入干擾素對肝硬化進展影響，共873例患者。統計研究組與對照組肝纖維化進展的人數比率分別為10.6%（52/489）、18.0%（69/384）。4個研究無明顯異質性（chi-square=1.92，P=0.59，P＞0.10），故使用固定效應模型合并結果。合并效應量相對危險度值為0.62（95%CI：0.44，0.88），有統計學意義（P＜0.01）。以上可知干擾素可能部分延緩肝纖維化進展并對提高預后（延緩形成肝硬化）。 

    討論 
    核苷（酸）類似物對肝纖維化影響的薈萃研究，納入文獻的實驗設計都較好，敏感性好，但有如下限制：本研究僅納入3種核苷（酸）類似物，目前可用于慢性乙型肝炎治療的核苷類似物有L-核苷類（拉米夫定、替比夫定和恩曲他濱），脫氧鳥苷類似物（恩替卡韋）和開環磷酸核苷類似物（阿德福韋和替諾福韋），皆已行III期臨床對照研究，未入選的原因皆為無安慰劑對照，或未行活組織檢查；（2）長期研究未能進行薈萃分析，有的是自身對照，有的與拉米夫定對照，有的未對對照組進行活組織檢查。但其中不乏高質量的文獻，對臨床有重要意義；（3）納入的研究近年的少。 
    干擾素對肝纖維化影響的薈萃研究，沒有查找出干擾素與安慰劑對照的發表文獻，故選擇空白對照的研究。分纖維化進展和肝硬化進展兩部分。研究有如下限制：（1）樣本量偏小；（2）納入的研究近年的少；（3）入選文獻多為非隨機對照試驗。非隨機對照研究最重要的偏倚是不恰當的選擇患者作為研究對象的可能性，如此可能導致不正確的結果和不當的相關性；（4）人群基線特征不夠清楚，雖然包括病毒載量、轉氨酶、纖維化標志物和影像學檢查等，還沒有被證實與組織學結果有很好的相關性。 
    此外，抗病毒藥物對肝纖維化影響的臨床研究可能還有如下限制：（1）目前沒有統一纖維化分級方法（較常用的3種評分系統HAI、Ishak、Metavir），若能在基線將人群纖維化分級，按纖維化分級觀察研究每一級別的逆轉情況、發展為肝硬化的情況，再做出相應的統計學分析，可能對臨床預后的預測有意義。（2）肝穿刺活組織檢查本身并不完美，但目前仍是肝纖維化分級的最好方式。活組織檢查質量及病理醫師的經驗在纖維化分級中是兩個重要的變異因素。僅部分實驗提到了鏡檢是盲法。活組織檢查的有創性及可能的并發癥成為研究的障礙之一。而正在研究開展中的Fibrotest、Fibroscan有效性并不確切，期待敏感性高特異性高的無創性檢測方法。（3）目前所知的這些抗病毒研究主要是分析藥物與血清及組織學之間的關系，而血清生物化學指標與預后如纖維化肝癌等有無關系尚不確定。本研究也提出疑問：HBeAg與纖維化進展、預后是否相關。美國食品和藥物管理局關于保證新藥抗肝纖維化試驗可信的方案認為，病毒復制控制是動力學終點，除晚期和少發臨床事件，組織學改善是評價藥物對進展性疾病最直接和最有說服力的方法。替代終點指標（包括病毒載量、轉氨酶、肝纖維化指標和影像學等）可反應纖維化的病理學，但不知道它對預后的預測價值，需要明確其與肝纖維化自然病史中的組織學改善或變化的關系。 

    以上來源：陳一思，易維，姜鹍。《抗病毒藥物對慢性乙型肝炎纖維化的影響的薈萃分析》。《中華肝臟病雜志》。2012年11月第20卷第11期

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