他汀類藥物防治缺血性腦血管疾病機(jī)制的研究進(jìn)展

來(lái)源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2012/4/16 11:16:00

    他汀類藥物，即3羥基3甲基戊二酸單酰輔酶A(3hydroxy3methylglutaryl coenzyme A，HMGCoA)還原酶抑制劑，是一類強(qiáng)效降膽固醇藥物，具有安全性高，耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。他汀類藥物自問(wèn)世以來(lái)，在世界范圍內(nèi)進(jìn)行了廣泛的研究，研究結(jié)果表明該類藥物除能調(diào)節(jié)血脂外，還具有多向性抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，能顯著降低冠心病及卒中的發(fā)病率，減少心、腦血管事件的發(fā)生率，在心、腦血管疾病的防治方面有著廣泛的作用，其血管神經(jīng)保護(hù)功能更是廣大臨床及實(shí)驗(yàn)研究工作者關(guān)注的熱點(diǎn)。本文就他汀類藥物防治缺血性腦血管疾病機(jī)制方面的研究綜述如下。

　　一、調(diào)脂作用

　　近年來(lái)研究結(jié)果顯示高膽固醇血癥與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性腦卒中具有明顯的相關(guān)性［1］。積極降低膽固醇預(yù)防腦卒中再發(fā)試驗(yàn)［2］的結(jié)果顯示阿托伐他汀80 mg/d能顯著降低近期發(fā)生過(guò)腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)而無(wú)冠心病患者再發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)性。TNT(Treating to New Targets) 研究證實(shí),以LDLC＜100 mg/d (2.6 mmol/L)作為治療目標(biāo),能夠更顯著的減少穩(wěn)定性冠心病患者的腦卒中和心血管事件［3］。他汀類藥物可通過(guò)有效調(diào)節(jié)LDLC、VLDLC、TG和HDLC的水平，抑制巨噬細(xì)胞中膽固醇的合成以及泡沫細(xì)胞的形成，減少斑塊中的脂質(zhì)成分，延緩動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展，增加斑塊的穩(wěn)定性，從而減少腦卒中事件的危險(xiǎn)性。

　　二、非調(diào)脂作用

　　越來(lái)越多的研究結(jié)果證明他汀類藥物除能明顯調(diào)節(jié)血脂外，還具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集和血栓形成、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等多向性抗動(dòng)脈粥樣硬化作用；具有調(diào)節(jié)免疫、血管新生、細(xì)胞凋亡及改善心室重構(gòu)與心功能的作用。特別是其抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能過(guò)程中所具有的直接的血管效應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)作用更令人關(guān)注。

　　1.抗炎作用

　　研究顯示，他汀類藥物可以下調(diào)C反應(yīng)蛋白(Creactive protein，CRP)，并通過(guò)抑制CRP刺激人血管內(nèi)皮細(xì)胞TNFα的產(chǎn)生，從而下調(diào)TNFα。還可以通過(guò)抑制核因子kB、AP1的激活［4］，抑制白介素1α(interleukin,IL1α)和血小板源性生長(zhǎng)因子的剌激作用，使MMP9的表達(dá)減少［5］。MMP9、TNFα的下調(diào)和CRP下降有助于穩(wěn)定斑塊，因而減少心腦血管事件的發(fā)生［6］。此外，他汀類藥物能通過(guò)下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白1和IL6［7］，抑制白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)，使粒細(xì)胞向炎癥區(qū)域浸潤(rùn)減少，減輕組織損傷。有文獻(xiàn)報(bào)道他汀類藥物可通過(guò)直接減少體內(nèi)星形細(xì)胞和巨噬細(xì)胞炎性介質(zhì)，如iNOS、IL1β和TNFα的表達(dá)，從而成為抑制發(fā)生于腦缺血和再灌注時(shí)的細(xì)胞因子反應(yīng)的新手段，提示他汀類藥物可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，具有重要的抗炎效應(yīng)［4，5］。

　　2.抗氧化作用

　　急性卒中后和自發(fā)性或治療性再灌注時(shí)，自由基的釋放可加重缺血半暗帶組織損傷。自由基的產(chǎn)生可通過(guò)誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)氧化、破壞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)和直接損傷核酸而引起神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞損傷。有研究表明，他汀類藥物可以促進(jìn)核因子尤其是甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白2的產(chǎn)生，促進(jìn)其與芳香烷基磷酸酯酶啟動(dòng)子的結(jié)合，芳香烷基磷酸酯酶表達(dá)增多，抑制oxLDL的生成，減輕脂蛋白氧化和自由基損傷［8］。顏建云等［9］研究顯示，他汀類藥物可保持超氧化物歧化酶活性，通過(guò)直接清除氧自由基的作用及穩(wěn)定線粒體膜，抑制反應(yīng)氧系列(reactive oxide species，ROS)對(duì)線粒體損傷作用，具有廣泛的抗氧化作用。

　　3.抗血栓形成作用

　　他汀類藥物能通過(guò)多種途徑影響體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)的平衡而發(fā)揮抗栓、防治腦梗死作用；通過(guò)降低血膽固醇和LDL降低血黏度，從而抑制血小板聚集；還可以通過(guò)降低Ⅴ因子和Ⅶ因子活性來(lái)抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福?0］，然后下調(diào)蛋白酶受體21［11］，從而降低促凝血酶原激酶依賴的凝血酶原活性。同時(shí)，該類藥物能抑制纖溶酶原激活物抑制劑1，上調(diào)組織纖溶酶原激活劑，從而影響纖維蛋白溶解系統(tǒng)促進(jìn)纖維蛋白溶解［12］。

　　4.對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響

　　他汀類藥物不僅可以通過(guò)降低血漿膽固醇來(lái)預(yù)防脂質(zhì)在內(nèi)皮的沉積，改善內(nèi)皮依賴性舒張功能與收縮反應(yīng)，還具有內(nèi)皮修復(fù)功能。Walter等［13，14］認(rèn)為他汀類藥物是通過(guò)與PI3kinase/Akt途徑有關(guān)的機(jī)制，動(dòng)員EPC入血，并黏附于受損部位，促進(jìn)內(nèi)皮的修復(fù)。此外，該類藥物在腦缺血時(shí)還可增加腦內(nèi)皮細(xì)胞NO含量，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶(eNOS)。余昌胤等［15］研究顯示，辛伐他汀預(yù)處理能抑制大鼠腦缺血再灌注后腦組織iNOS、nNOS的表達(dá)，上調(diào)eNOS的表達(dá)，eNOS產(chǎn)生的NO具有神經(jīng)保護(hù)作用，協(xié)調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的旁分泌自身穩(wěn)定功能，包括抑制細(xì)胞和血小板黏附，控制血管張力，維持血流與血管壁間的抗血栓界面。他汀類藥物通過(guò)上調(diào)eNOS改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能、擴(kuò)張小動(dòng)脈、改善微循環(huán)，從而具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用。

　　5.對(duì)血管新生的影響

　　他汀類藥物對(duì)血管新生的影響多數(shù)報(bào)道的是抑制作用。Wilson等［16］報(bào)道，在豬動(dòng)脈粥樣硬化模型上，辛伐他汀可減少實(shí)驗(yàn)性高脂血癥動(dòng)脈的滋養(yǎng)血管的新生，該作用與其降脂作用無(wú)關(guān)。其他他汀類藥物如普伐他汀、洛伐他汀等也具有抑制血管新生的作用。然而也有報(bào)道他汀類藥物可以促進(jìn)新生血管形成。Weis等［17］認(rèn)為他汀類藥物對(duì)血管新生具有雙重作用。血管新生在腦卒中也有雙重影響，一方面，新生血管可以增加粥樣斑塊的脆性，另一方面，有利于側(cè)枝循環(huán)的形成，改善腦缺血區(qū)域的血供。

　　6.抑制細(xì)胞增殖

　　研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還具有抑制多種細(xì)胞增殖的作用。NegreAminou等［18］研究發(fā)現(xiàn)六種他汀類藥物都可以抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，其中普伐他汀作用最弱，西立伐他汀最強(qiáng)。該藥物可抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和a血栓素的促血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖作用，抑制血小板源性生長(zhǎng)因子和纖維蛋白原誘導(dǎo)的VSMC遷移。甲羥戊酸是DNA合成和細(xì)胞增殖必不可少的物質(zhì)，他汀類藥物通過(guò)抑制甲羥戊酸的途徑，減少類異戊二烯物質(zhì)生成，從而起到抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用。平滑肌細(xì)胞的增殖是粥樣硬化的關(guān)鍵條件，并使血管壁增厚，因此他汀類藥物能防治粥樣硬化和血管管腔狹窄。

　　7.誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用

　　研究表明他汀類藥物還可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Park等［19］研究顯示，洛伐他汀可誘導(dǎo)人早幼粒白血病HL60細(xì)胞凋亡。Kaneider等［20］證實(shí)高濃度西立伐他汀能誘導(dǎo)小鼠中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞凋亡。此誘導(dǎo)炎性細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞凋亡作用可能與其抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和抗炎作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，以發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化和神經(jīng)保護(hù)作用。最近研究顯示，阿托伐他汀預(yù)處理能抑制大鼠腦缺血再灌注后腦組織bax表達(dá)，上調(diào)bcl2表達(dá)，從而對(duì)缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抑制作用，減輕神經(jīng)元的缺血損傷［21］。

　　8.免疫調(diào)節(jié)作用

　　Kwak等［22］研究表明他汀類藥物可作用于抗原呈遞細(xì)胞，能被干擾素γ(interferon gamma，IFNγ)誘導(dǎo)而表達(dá)主要組織相容性抗原Ⅱ(Major histocompatibility complex class II， MHCⅡ)的細(xì)胞，如血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，能有效抑制IFNγ誘導(dǎo)的MHCⅡ表達(dá)，且呈劑量依賴性。WeitzSchmidt等［23］發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1(leukocyte function antigen1，LFA1)和細(xì)胞間黏附分子1(Intercellular Adhesion Molecule1，ICAM1)能結(jié)合到LFA1的I結(jié)構(gòu)域，并把它命名為“洛伐他汀位點(diǎn)”(L位點(diǎn))，此位點(diǎn)也是ICAM1與其結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)，且能被他汀藥物阻斷。他汀類藥物能完全抑制ICAM1與抗T細(xì)胞受體單克隆抗體結(jié)合而引起的T細(xì)胞增殖反應(yīng)。CD40與其配體CD40L(CD154)相互作用是B細(xì)胞活化中第二信號(hào)的主要來(lái)源，而且對(duì)于T細(xì)胞應(yīng)答和抗原呈遞細(xì)胞功能的發(fā)揮也十分重要。Mulhaupt等［24］研究顯示他汀類藥物能減少血管細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞）表達(dá)CD40，可抑制人重組CD40L，激活血管細(xì)胞合成和分泌IL6、IL8和MCP1，說(shuō)明他汀類藥物不僅減少CD40的表達(dá)，對(duì)CD40CD40L信號(hào)通路也有抑制作用。通過(guò)免疫調(diào)節(jié)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制致炎因子的釋放、減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)及抑制經(jīng)組織因子途徑的血栓形成。他汀類藥物的這些免疫抑制作用對(duì)減輕卒中后所產(chǎn)生的缺血性損傷具有重要意義。

    綜上所述，他汀類藥物的最初研究主要是集中于其降脂及防治動(dòng)脈粥樣硬化的研究，在其研究過(guò)程中，逐漸發(fā)現(xiàn)它具有越來(lái)越多的作用，特別是具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管神經(jīng)保護(hù)作用。為此，他汀類藥物有望成為最具潛力的一類新藥。但就目前的研究來(lái)看，匯總分析多集中在冠心病人群，尚缺乏在腦卒中患者中系統(tǒng)分析；就臨床應(yīng)用來(lái)看，除了其在降脂和冠心病的防治外，在腦血管疾病防治方面尚缺乏系統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)的藥物用量、用藥時(shí)機(jī)、療程與療效等分析報(bào)告。因此，他汀類藥物廣泛用于卒中的防治仍有許多問(wèn)題亟待解決。

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