波生坦為一種雙重的內(nèi)皮素受體拮抗劑，通過直接拮抗在CTD相關(guān)PAH發(fā)病中起重要作用的內(nèi)皮素而發(fā)揮作用。一項包括66例WHO心功能III級或IV級（44例波生坦組，22例安慰劑組）CTD相關(guān)PAH病人的隨機(jī)雙盲研究顯示：與安慰劑相比，波生坦可以顯著提高病人的活動能力。16周時波生坦組44例病人的6分鐘步行距離平均增加19.5米，而安慰劑組22例病人的6分鐘步行距離較基線平均下降2.6米。進(jìn)一步的證據(jù)表明，波生坦不僅可以改善病人臨床癥狀和血流動力學(xué)參數(shù)，而且可以顯著提高病人的生活質(zhì)量和生存時間。安倍生坦為選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑，通過對124例CTD相關(guān)PAH的研究發(fā)現(xiàn)：安倍生坦治療2年患者的6分鐘步行距離得到改善，延緩了患者的臨床惡化時間，延長了患者的生存率。

    內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素類似物及磷酸二脂酶-5抑制劑均可以有效治療CTD相關(guān)PAH。對于單一靶向藥物治療無效的病人或者病情危重的病人，可以考慮以上兩種甚至三種藥物的聯(lián)合治療。目前已經(jīng)有資料顯示在西地那非單藥治療無效的病人中，聯(lián)合波生坦可以使病人的臨床癥狀和血流動力學(xué)參數(shù)得到改善；同樣也有數(shù)據(jù)提示經(jīng)波生坦單藥治療無效的病人中，聯(lián)合西地那非也可以使病人的臨床癥狀和血流動力學(xué)參數(shù)得到改善。
【藥品名稱】
商品名：全可利
通用名：波生坦片
英文名：Bosentan Tablets

【成份】
波生坦 Bosentan

【性狀】
本品為橙白色薄膜衣片。

【適應(yīng)癥】
本品用于治療WHO III期和IV期原發(fā)性肺高壓病人的肺動脈高壓，或者硬皮病引起的肺高壓。

【用法用量】
本品初始劑量為1天2次，每次62.5 mg，持續(xù)4周，隨后增加至維持劑量125 mg，1天2次，高于1天2次，1次125 mg的劑量不會帶來足以抵消肝臟損傷風(fēng)險的益處�？稍谶M(jìn)食前或后，早、晚服用本品。
腎功能受損病人 ：腎功能受損對本品藥代動力學(xué)的影響很小，不需要做劑量調(diào)整。
老年人 ：本品的臨床研究沒有包括足夠的年齡在65歲及大于65歲的病人并測定他們的反應(yīng)是否與年輕病人相同，通常來說，因為腎和/或心臟功能下降，有伴隨疾病、其他藥物治療，尤其有肝功能降低，所以老年病人的劑量應(yīng)該慎重選擇。
肝臟損害病人 ：肝臟輕度損害病人應(yīng)慎用本品，中度和重度肝臟損害病人嚴(yán)禁使用。
治療中止 ：沒有在推薦劑量下肺動脈高壓病人突然中止使用本品的經(jīng)驗。為了避免臨床突然惡化，應(yīng)緊密監(jiān)視病人，在停藥前的3-7天應(yīng)將劑量減至一半。

【藥物過量】
本品在健康志愿者中單次給藥2400 mg，病人持續(xù)2個月給予劑量2000 mg/天，沒有任何主要臨床癥狀。最主要的副作用是輕度到中度頭疼。在環(huán)孢素A藥物相互作用研究中，劑量500和1000 mg的本品與環(huán)孢素A共同使用時，初始血液谷濃度增加30倍，結(jié)果導(dǎo)致嚴(yán)重頭疼、惡心和嘔吐，但沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。觀察到輕微的血壓降低和心率增加。沒有超過上述劑量藥物過量研究。嚴(yán)重過量可能導(dǎo)致低血壓，須要給予積極的心血管支持治療。

【服藥與進(jìn)食】
服藥不受進(jìn)食影響

【禁忌】
以下病人禁用本品 ：
1、對于本品任何組分過敏者 ；
2、懷孕或者可能懷孕者，除非采取了充分的避孕措施，在動物中報道有胎兒畸形 ；
3、中度或嚴(yán)重肝功能損害和/或肝臟轉(zhuǎn)氨酶，即天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的基線值高于正常值上線的3倍（ULN），尤其是4、總膽紅素增加超過正常值上限的2倍 ；
5、伴隨使用環(huán)孢素A者 ；伴隨使用格列本脲者。

【警告】
肝功能 ：波生坦伴隨可逆性、劑量相關(guān)的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增加，在某些病例中還伴隨膽紅素升高。肝酶升高通常在開始治療前16周內(nèi)出現(xiàn)，然后在數(shù)天至9周內(nèi)恢復(fù)到治療前水平，或者減少劑量或者停藥后自動恢復(fù)。
在治療前需檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平，隨后最初12個月內(nèi)每個月檢測1次，以后4個月1次。

先前存在肝臟損傷 ：在以下病人中，中度或嚴(yán)重肝損傷和/或肝臟轉(zhuǎn)氨酶即天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的基線值高于正常值上限的3倍(ULN)，尤其當(dāng)總膽紅素增加超過正常值上限2倍，禁用本品。

【注意事項】
如果病人系統(tǒng)收縮壓低于85 mmHg，須慎用本品。

血液學(xué)變化 ：用本品治療伴隨劑量相關(guān)的血紅蛋白濃度降低（平均0.9 g/dl），可能是由于血液的稀釋，多數(shù)在本品治療開始的數(shù)周內(nèi)觀察到，治療4-12周后穩(wěn)定，一般不需要輸血。建議在開始治療前、治療后第1個月和第3個月檢測血紅蛋白濃度，隨后每3個月檢查1次，如果出現(xiàn)血紅蛋白顯著降低，須進(jìn)一步評估來決定原因以及是否需要特殊治療。
體液潴留 ：嚴(yán)重慢性心臟衰竭的病人用本品治療伴隨住院率升高，因為在本品治療的前4-8周慢性心臟衰竭惡化，可能是體液潴留的結(jié)果。建議監(jiān)測病人體液潴留的癥狀（例如體重增加），出現(xiàn)癥狀后，建議開始用利尿劑或者增加正在使用利尿劑的劑量，建議在開始本品治療前，對體液潴留癥狀的病人用利尿劑治療。

肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高病人的處理 ：
ALT/AST水平>3及≤5 ULN，治療和監(jiān)測的建議如下 ：再做一次肝功能檢驗證實，如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每2周監(jiān)測1次轉(zhuǎn)氨酶水平。如果轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平，考慮繼續(xù)或者再次使用波生坦（見再次治療）。
ALT/AST水平>5及≤8 ULN，治療和監(jiān)測的建議如下 ：再做一次肝功能檢驗證實，如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每2周監(jiān)測一次轉(zhuǎn)氨酶水平。一旦轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平，考慮繼續(xù)或者再次使用波生坦（見再次治療）。
ALT/AST水平>8 ULN，治療和監(jiān)測建議如下 ：必需停止治療，不考慮再使用波生坦。在轉(zhuǎn)氨酶升高，伴隨有肝臟損傷的臨床癥狀（例如 ：惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸，或者罕見嗜睡或疲勞）或者膽紅素升高超過正常值上限水平2倍時，治療必需停止，不考慮使用波生坦。
再次治療 ：僅當(dāng)本品治療的潛在益處高于風(fēng)險，而且轉(zhuǎn)氨酶位于正常值內(nèi)，才考慮再次使用波生坦，本品以開始的劑量再次使用，轉(zhuǎn)氨酶必須在再次使用后3天內(nèi)進(jìn)行檢測，過2周后再檢測，隨后根據(jù)以上建議進(jìn)行。

【兒童用藥】
還沒有建立波生坦在兒童中的安全性和有效性，不建議用于兒童。
老年患者用藥
年齡65歲或以上病人有限的臨床經(jīng)驗表明，老年人和年輕人對藥物的反應(yīng)沒有差異，但應(yīng)考慮老年人肝功能低下的可能性（見用法用量）。
孕婦及哺乳期婦女用藥
波生坦被認(rèn)為對人體具有潛在致畸性。當(dāng)給予大鼠≥60 mg/kg/日（人口服治療劑量2倍，每次125 mg，每日2次，基于mg/m2）時，波生坦顯示有致畸性，在大鼠的胚胎毒性研究中，波生坦表現(xiàn)出劑量相關(guān)的致畸性作用，包括頭部、臉部和主要血管畸形。劑量高達(dá)1500 mg/kg/日時，在家兔中沒有觀察到出生缺陷 ；但其血漿濃度低于大鼠的血漿濃度，波生坦誘導(dǎo)的畸形和內(nèi)皮素-1基因剔除小鼠和以其它內(nèi)皮素受體拮抗劑治療的動物中所觀察到的畸形相似，表明這些藥物有類致畸性效應(yīng)。沒有對孕婦進(jìn)行研究。在本品治療前必須排除妊娠，之后必須采用充分的避孕措施防止妊娠。（見藥物相互作用 ：激素避孕藥）。
尚不清楚本品是否分泌進(jìn)入人乳汁，因為大多數(shù)藥物都分泌到乳汁中，應(yīng)建議服用波生坦的哺乳婦女停止哺乳。

【不良反應(yīng)】
在安慰劑對照研究中，165名肺動脈高壓病人每日接受本品250 mg(n=95)以及500 mg(n=70)。對667名肺動脈高壓或者其他癥狀病人進(jìn)行安慰劑對照和開放研究中，獲得本品的安全性數(shù)據(jù)，劑量高達(dá)給予肺動脈高壓推薦劑量的8倍，治療期為1天到4.1年。在推薦的維持劑量125 mg bid，本品治療的肺動脈高壓病人中發(fā)生率超過1%的不良事件如下，不考慮藥物因果（安慰劑組n=80例 ；本藥組n=95例）。
所有身體系統(tǒng)至少具有1次不良事件的總病人數(shù)在安慰劑組有75例（94%） ；本藥組有90例（95%）。
總不良事件數(shù)在安慰劑組有316例 ；本藥組有317例。

1、全身
疲勞 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
類流感病 ：本藥組有3例（3%）。
流感 ：安慰劑組有5例（6%） ；本藥組有2例（2%）。
昏睡 ：本藥組有2例（2%）。
牙疼 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有2例（2%）。

2、心血管系統(tǒng)
心房纖維性顫動 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有2例（2%）。
心動過緩 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
心衰 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有3例（3%）。
胸痛 ：安慰劑組有5例（6%） ；本藥組有6例（6%）。
水腫 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有4例（4%）。
水腫-下肢 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有8例（8%）。
水腫-外周 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
發(fā)紅 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有9例（9%）。
血壓過低 ：安慰劑組有3例（4%） ；本藥組有6例（6%）。
心悸 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有5例（5%）。
肺高壓惡化 ：安慰劑組有16例（20%） ；本藥組有6例（6%）。
昏厥 ：安慰劑組有7例（9%） ；本藥組有6例（6%）。

3、神經(jīng)系統(tǒng)
頭暈 ：安慰劑組有13例（16%） ；本藥組有10例（11%）。
頭疼 ：安慰劑組有16例（20%） ；本藥組有20例（21%）。
視覺模糊 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有3例（3%）。

4、胃腸系統(tǒng)
腹痛 ：安慰劑組有5例（6%） ；本藥組有3例（3%）。
上腹部痛 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
腹部腫脹 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有2例（2%）。
便秘 ：安慰劑組有3例（4%） ；本藥組有3例（3%）。
腹瀉 ：安慰劑組有6例（8%） ；本藥組有5例（5%）。
口干 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有3例（3%）。
消化不良 ：本藥組有4例（4%）。
腸梗阻 ：本藥組有2例（2%）。
惡心 ：安慰劑組有11例（14%） ；本藥組有9例（9%）。
直腸出血 ：本藥組有4例（4%）。
嘔吐 ：安慰劑組有6例（8%） ；本藥組有2例（2%）。

5、肝功能
肝功能異常 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有4例（4%）。

6、肌肉骨骼
關(guān)節(jié)痛 ：安慰劑組有5例（6%） ；本藥組有7例（7%）。
背痛 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有4例（4%）。
肌肉痙攣 ：安慰劑組有3例（4%） ；本藥組有4例（4%）。
四肢疼痛 ：安慰劑組有6例（8%） ；本藥組有2例（2%）。

7、紅細(xì)胞
貧血 ：本藥組有2例（2%）。
紅細(xì)胞壓積減少 ：本藥組有2例（2%）。

8、呼吸系統(tǒng)
急性支氣管炎 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
支氣管炎 ：安慰劑組有7例（9%） ；本藥組有7例（7%）。
咳嗽 ：安慰劑組有8例（10%） ；本藥組有5例（5%）。
呼吸困難 ：安慰劑組有8例（10%） ；本藥組有4例（4%）。
鼻出血 ：安慰劑組有5例（6%） ；本藥組有5例（5%）。
咯血 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有2例（2%）。
鼻咽炎 ：安慰劑組有6例（8%） ；本藥組有10例（11%）。
鼻塞 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有2例（2%）。
肺炎 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
竇炎 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有7例（7%）。
呼吸道感染 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有4例（4%）。
下呼吸道感染 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有2例（2%）。
上呼吸道感染 ：安慰劑組有9例（11%） ；本藥組有11例（12%）。
氣喘 ：本藥組有2例（2%）。

9、皮膚和附器紊亂
挫傷 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有3例（3%）。
眼刺激 ：本藥組有2例（2%）。
嘴潰瘍 ：本藥組有3例（3%）。
瘙癢 ：本藥組有4例（4%）。
皮膚潰瘍 ：本藥組有2例（2%）。

10、泌尿系統(tǒng)
膀胱炎 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
尿路感染 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有3例（3%）。

在肺動脈高壓和其它疾病的本品安慰劑對照研究中，共677名病人接受本品治療，288名病人接受安慰劑治療，劑量范圍為每天100-2000 mg，治療期為4周至6個月，本品治療病人中發(fā)生率高于1%的不良事件如下，不考慮藥物因果（安慰劑組n=288例 ；本藥組n=677例）。
所有身體系統(tǒng)至少具有1次不良事件的總病人數(shù)在安慰劑組有220例（76%） ；本藥組有529例（78%）。
總不良事件數(shù)在安慰劑組有840例 ；本藥組有1591例。
心衰 ：安慰劑組有64例（22%） ；本藥組有120例（18%）。
頭痛 ：安慰劑組有37例（13%） ；本藥組有107例（16%）。
頭暈 ：安慰劑組有39例（14%） ；本藥組有80例（12%）。
低血壓 ：安慰劑組有22例（8%） ；本藥組有46例（7%）。
潮紅 ：安慰劑組有5例（2%） ；本藥組有45例（7%）。
肝功能異常 ：安慰劑組有62例（2%） ；本藥組有40例（6%）。
下肢水腫 ：安慰劑組有4例（1%） ；本藥組有32例（5%）。
上呼吸道感染 ：安慰劑組有18例（6%） ；本藥組有32例（5%）。
惡心 ：安慰劑組有30例（10%） ；本藥組有31例（5%）。
腹瀉 ：安慰劑組有18例（6%） ；本藥組有30例（4%）。
胸痛 ：安慰劑組有20例（7%） ；本藥組有27例（4%）。
呼吸困難 ：安慰劑組有14例（5%） ；本藥組有26例（4%）。
咳嗽 ：安慰劑組有13例（5%） ；本藥組有26例（4%）。
鼻咽炎 ：安慰劑組有10例（3%） ；本藥組有23例（3%）。
貧血 ：安慰劑組有3例（1%） ；本藥組有23例（3%）。
昏厥 ：安慰劑組有12例（4%） ；本藥組有20例（3%）。
流感 ：安慰劑組有14例（5%） ；本藥組有20例（3%）。
視覺模糊 ：安慰劑組有7例（2%） ；本藥組有20例（3%）。
支氣管炎 ：安慰劑組有10例（3%） ；本藥組有19例（3%）。
尿路感染 ：安慰劑組有12例（4%） ；本藥組有18例（3%）。
心悸 ：安慰劑組有5例（2%） ；本藥組有18例（3%）。
背痛 ：安慰劑組有8例（3%） ；本藥組有17例（3%）。
水腫 ：安慰劑組有3例（1%） ；本藥組有16例（2%）。
嘔吐 ：安慰劑組有12例（4%） ；本藥組有16例（2%）。
便秘 ：安慰劑組有7例（2%） ；本藥組有15例（2%）。
心絞痛 ：安慰劑組有3例（1%） ；本藥組有15例（2%）。
關(guān)節(jié)痛 ：安慰劑組有10例（3%） ；本藥組有14例（2%）。
疲勞 ：安慰劑組有12例（4%） ；本藥組有14例（2%）。
異常疼痛 ：安慰劑組有11例（4%） ；本藥組有13例（2%）。
發(fā)熱 ：安慰劑組有5例（2%） ；本藥組有13例（2%）。
體位性低血壓 ：安慰劑組有14例（5%） ；本藥組有13例（2%）。
瘙癢 ：本藥組有12例（2%）。
下呼吸道感染 ：安慰劑組有5例（2%） ；本藥組有12例（2%）。
竇炎：安慰劑組有5例（2%） ；本藥組有12例（2%）。
鼻出血 ：安慰劑組有5例（2%） ；本藥組有12例（2%）。
痛風(fēng) ：安慰劑組有7例（2%） ；本藥組有12例（2%）。
四肢疼痛 ：安慰劑組有7例（2%） ；本藥組有12例（2%）。
肺炎：安慰劑組有2例（1%） ；本藥組有11例（2%）。
消化不良 ：安慰劑組有3例（1%） ；本藥組有11例（2%）。
注意 ：病人數(shù)量包括肺動脈高壓病人和其他癥狀病人，在某些安慰劑對照研究中，使用高于推薦治療肺動脈高壓的劑量，本品治療的病人比安慰劑組的病人發(fā)生率高的不良事件為頭疼、潮紅、肝功能異常、貧血和下肢水腫。
本品治療病人中發(fā)生率低于1%的不良事件為 ：堿性磷酸酶增加、過敏性休克、厭食、腹水、哮喘、房室完全阻滯、血尿素增加、支氣管痙攣、心跳停止、中樞神經(jīng)系統(tǒng)阻抑、腦血管病、胸痛（非心臟）、凝血時間延長、凝血時間縮短、結(jié)膜炎、膀胱炎、脫水、皮炎、注意力失調(diào)、皮膚干燥、十二指腸潰瘍、排尿困難、瘀斑、濕疹、嗜酸性細(xì)胞計數(shù)增加、鼻出血、紅斑、眼炎、情緒激動、氣脹、胃腸炎、糖耐受量受損、痛風(fēng)、血尿、咯血、輕偏癱、腦積水、高血糖、感染、失眠、腸梗阻、過敏、乳酸脫氫酶增加、疲勞、性欲增加、易排便、情緒不寧、嘴潰瘍、肌肉痙攣、顫搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、夢魘、疼痛、恐慌、感覺異常、外周局部出血、畏光、肺炎、腎衰、腎功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不寧腿綜合征、負(fù)重感、顫抖、皮膚變色、嗜睡、痰液增加、Stevens-Johnson綜合征、蛛網(wǎng)膜下腔出血、出汗增加、心動過速、口渴、血小板減少、耳鳴、震顫、尿頻、尿深、尋麻疹、迷走發(fā)射、心室心率失常、心動過速、眩暈、虛弱、體重降低以及眼球干燥。
實驗室異常 ：安慰劑對照研究中，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）高于正常上限值3倍的發(fā)生率在本品治療病人中為11%（n=685），在安慰劑治療組中為2%(n=280)。95名肺動脈高壓病人接受本品125 mg bid治療，12%病人的ALT和AST和AST增加3倍 ；70名肺動脈高壓病人接受本品250 mg bid治療，14%病人ALT和AST增加3倍。在接受125 mg bid治療病人中，2%病人ALT和AST增加8倍 ；接受250 mg bid治療病人中，7%病人ALT和AST增加8倍。膽紅素升高至超過正常值上限的3倍，與本品治療的658名病人中的2名（0.3%）轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)。
本品引起的ALT和AST升高是劑量相關(guān)的，發(fā)生于治療的早期，偶爾晚期發(fā)生。通常進(jìn)展緩慢，無典型癥狀，當(dāng)治療中斷或者停止后是可逆的。持續(xù)用本品治療，轉(zhuǎn)氨酶升高也可能自然逆轉(zhuǎn)。
在所有使用本品的安慰劑對照試驗中，治療組6.2%的病人和安慰劑組2.9%的病人出現(xiàn)顯著血紅蛋白降低（比基線值降低超過15%，且<11 g/dl）。在125和250 mg bid劑量治療的肺動脈高壓病人中，3%的病人血紅蛋白顯著減少，安慰劑對照組為1%。
觀察到治療組57%的病人和安慰劑組29%的病人血紅蛋白濃度至少下降1 g/dl。血紅蛋白降低至少1 g/dl的病人中，80%的病人血紅蛋白減少出現(xiàn)在本品治療的前6周。
治療組68%的病人和安慰劑組76%病人的血紅蛋白濃度在治療期間保持在正常范圍，還不清楚血紅蛋白變化的原因，但并沒有出血、溶血或者骨髓毒性。
建議在治療后的第1和第3個月以及隨后每隔3個月檢查血紅蛋白濃度。
體液潴留 ：在安慰劑對照研究中，1611名嚴(yán)重慢性心衰病人接受本品治療，治療期平均1.5年，在研究中，發(fā)現(xiàn)以前肺動脈高壓研究中沒有觀察到的新的安全性結(jié)果。由于慢性心衰惡化而導(dǎo)致早期入院率增加，本品和安慰劑組間的死亡率沒有差異，在研究末期，本品和安慰劑組病人間的總體入院人數(shù)或死亡率均沒有差異，本品治療的前4-8周中觀察到的入院率增加可能是由于體液潴留的結(jié)果。在試驗中，下面這些癥狀表明體液潴留 ：早期體重增加、血紅蛋白濃度降低、血紅蛋白濃度降低和腿水腫發(fā)生率增加。
在肺動脈高壓病人的安慰劑對照試驗中，外周水腫和血紅蛋白濃度降低，沒有因臨床惡化而很早入院的證據(jù)。
建議監(jiān)測病人的體液潴留癥狀（例如體重增加）。建議在出現(xiàn)體液潴留時采用利尿劑治療，或者增加正在使用的利尿劑劑量。建議在本品治療前，對有體液潴留癥狀的病人用利尿劑治療。

【藥物相互作用】
細(xì)胞色素P450系統(tǒng) ：波生坦對細(xì)胞色素P450同工酶CYP 1A2、CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 2C19和CYP 2D6沒有相關(guān)的抑制作用。本品不會增加這些酶所代謝藥物的血漿濃度。
波生坦是CYP 3A4和CYP 2C9的輕微至中度的誘導(dǎo)劑，伴隨使用本品時，被這2種酶代謝的血漿濃度可能降低。
華法令 ：伴隨使用本品，500 mg每日2次，可使S-華法令和R-華法令的血漿濃度降低大約30%。長期接受華法令治療的肺動脈高壓病人服用本品125 mg bid，對凝血時間/INR沒有臨床顯著的影響。對華法令無須另外調(diào)整劑量，但建議進(jìn)行常規(guī)INR監(jiān)測。
辛伐他汀和其它他汀 ：伴隨使用本品時會降低辛伐他汀和其它主要活性β-氫氧基酸代謝物的血漿濃度，大約50%。本品的血漿濃度不受影響。本品也降低其他主要受CYP 3A4代謝的他汀類的血漿濃度，對于這些他汀類，須考慮他汀功效下降。
格列本脲 ：在接受格列本脲伴隨治療的病人中觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險。因此，禁止本品和格列本脲聯(lián)合使用，因考慮用其它替代的降血糖藥物（見禁忌）。聯(lián)用本品可使格列本脲的血漿濃度降低約40%。本品的血漿濃度也降低約30%。本品也可能降低其他主要由CYP 2C9和CYP 3A4代謝的降血糖藥物的血漿濃度。使用這些藥物病人，須考慮血糖失控的可能性。
酮康唑 ：本品和酮康唑伴隨使用可使本品的血漿濃度增加大約2倍。無需劑量調(diào)整，但應(yīng)考慮本品作用增加。
尼莫地平、地高辛、洛沙坦 ：本品和地高辛和尼莫地平之間沒有藥代動力學(xué)的相互作用。洛沙坦對本品血漿水平?jīng)]有影響。
環(huán)孢素A ：伴隨使用本品可使血液中環(huán)孢素的濃度降低大約50%，聯(lián)用本品的初始谷濃度比單獨使用時高大約30倍。但在穩(wěn)態(tài)時，本品的血漿濃度僅僅高出3-4倍。禁止本品和環(huán)孢素A聯(lián)用。
沒有進(jìn)行他克莫司的藥物相互作用的研究，但可預(yù)計有相似的相互作用，建議避免將本品和他克莫司伴隨使用。
激素避孕藥 ：沒有進(jìn)行與口服、注射或者植入避孕藥的特殊相互作用研究。許多這類藥物被CYP 3A4代謝，當(dāng)與本品聯(lián)用時有避孕失敗的可能性，因此應(yīng)采用另外或者替代的避孕方法。
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【FDA妊娠分級】
X級: 對動物和人類的藥物研究或人類用藥的經(jīng)驗表明，藥物對胎兒有危害，而且孕婦應(yīng)用這類藥物無益，因此禁用于妊娠或可能懷孕的患者。

【貯藏/有效期】
室溫保存，15-30°C。有效期48個月。

【藥理作用】
本品是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗體，具有對ETa和ETb受體的親和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。
神經(jīng)激素內(nèi)皮素是一種有力的血管收縮素，能夠促進(jìn)纖維化、細(xì)胞增生和組織重構(gòu)。在許多心血管失調(diào)疾病，包括肺動脈高壓，血漿和組織的內(nèi)皮素濃度增加，表明內(nèi)皮素在這些疾病中起病理作用。在肺動脈高壓，血漿內(nèi)皮素濃度與預(yù)后不良緊密相關(guān)。
波生坦是特異性內(nèi)皮素受體，波生坦與ETa和ETb受體競爭結(jié)合，與ETA受體的親和力比與ETb受體的親和力稍高。在動物肺動脈高壓模型中，長期口服波生坦能減少肺血管阻力、逆轉(zhuǎn)肺血管和右心室肥大，在動物肺纖維化模型中，波生坦能減少膠原沉積。
【臨床試驗】 32名原發(fā)性肺高壓（PPH）或硬皮病引起的肺動脈高壓（SSc/PAH）病人，WHO III期或IV期，隨機(jī)接受雙盲波生坦或者安慰劑治療，已有的PPH或者SSc/PAH的治療中加入研究藥物（口服血管舒張劑、抗凝劑、利尿劑、心臟糖苷和/或吸氧，但在研究前3個月或研究中不得接受前列腺環(huán)素治療）。病人服用62.5 mg波生坦或者等量的安慰劑，每日2次，共4周。然后在試驗剩下時間，給予波生坦125 mg或等量安慰劑，每日2次。
在12周進(jìn)行主要評估，病人隨訪至28周。
本品治療同步行距離的明顯增加密切相關(guān)，主要的療效為6分鐘步行距離測試。在12周，波生坦組比基線平均值增加70.1±12.3米（95%的置信區(qū)間[CL]=44.5，95.6）。安慰劑組平均值減少5.8±36.3米（95%置信區(qū)= - 85.6，75.2）。波生坦治療的效果，步行距離平均值增加為75.9±31.0米(95%CL=12.5，139.2 ；t-檢驗，p=0.0205)。
從基線到12周，波生坦組與安慰劑組相比，肺動脈壓力（PAP）/心臟指數(shù)（CI）、肺血管阻力（PVR）、右心房壓力(RAP)和肺毛細(xì)血管模壓(PCWP)有明顯改善。

本品治療的9個病人中（42.8%），肺高動脈壓WHO分期從III期提高到II期，在安慰劑組，1名病人（9.1%）從III期提高到II期。2名病人（18.1%）從III期惡化到IV期。在研究中，接受本品治療的病人沒有功能分期惡化。
在該研究中，另外進(jìn)行了一個臨床惡化前分析（終點定為死亡、肺移植或由于臨床惡化退出）。安慰劑組3名病人由于臨床惡化退出（不一定是WHO分期改變），而波生坦組則沒有退出病人。
在步行試驗中測量的最大呼吸困難平均分?jǐn)?shù)表明，與安慰劑組相比，波生坦組有所改善，在波生坦組病人平均分?jǐn)?shù)下降0.19，但在安慰劑組增加1.36。
雙盲研究中，所有波生坦治療的病人和8名安慰劑治療的病人都進(jìn)入開放性擴(kuò)大研究，經(jīng)過1年的治療后，先用波生坦治療的病人保持其療效 ；先用安慰劑的病人，再用波生坦后其運(yùn)動能力提高。

【藥代動力學(xué)】
波生坦的絕對生物利用度大約為50%，而且不受食物影響。最大血漿濃度在口服給藥后3-5小時后達(dá)到。分布體積大約為18L，清除率大約為8 L/h，表面消除半衰期（t1/2）為5.4小時。波生坦與血漿蛋白高度結(jié)合（>98%），主要是白蛋白，波生坦不會滲透到紅細(xì)胞。
波生坦在肝臟中被細(xì)胞色素P450同工酶CYP 3A4和CUP 2C9代謝。在人血漿中有3種波生坦代謝物，只有1種代謝物RG46-5033具有藥學(xué)活性，占化合物活性的10-20%，波生坦代謝通過膽汁清除。
在嚴(yán)重腎功能受損的病人（肌酐清除率為15-30 mL/min），波生坦血漿濃度減少大約10%，與腎功能正常的志愿者相比，3種代謝物的血漿濃度增加約2倍。因為低于3%的劑量通過尿排出，對于腎功能受損的病人不需調(diào)整劑量。
末在肝臟損傷的病人中進(jìn)行波生坦藥代動力學(xué)影響的評估。由于波生坦被肝臟廣泛代謝并通過膽汁排出，肝臟受損預(yù)計影響其藥代動力學(xué)和代謝，因此，有輕度肝臟損傷病人因慎用波生坦，僅僅在潛在益處高于風(fēng)險時才在這些病人中使用波生坦。嚴(yán)重肝損傷的病人禁忌用波生坦（見禁忌和警告）。

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