力比泰是一種新型多靶點抗葉酸制劑,能同時阻斷癌細胞生存所必須的三種不同的關鍵性酶。由于其獨特療效,美國食品與藥物管理局(FDA)于2004年2月以快速審批途徑批準力比泰聯合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤。2004年8月,美國FDA批準其第2個適應證,即治療復發的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。截止目前,力比泰已在60多個國家被批準同時用于治療惡性胸膜間皮瘤和NSCLC二線治療。在美國上市不到1年的時間里,力比泰已成為NSCLC二線治療最常用的標準方案。

 

    力比泰是由禮來公司華裔科學家石全博士聯合美國普林斯頓大學化學系經過十年的研究開發成功的,耗資8億美元。禮來公司每年都會投入巨額資金用于藥品研發。

 

    力比泰中國上市會由國內腫瘤界知名專家廖美琳教授、吳一龍教授、石遠凱教授和周清華教授主持。本版對本次會議精彩內容進行報道。

 

惡性胸膜間皮瘤治療進展

 

    巴西Sao Lucas醫院腫瘤研究中心主任Barrios教授全面介紹了惡性胸膜間皮瘤治療現狀和力比泰治療惡性胸膜間皮瘤的臨床試驗。

 

    過去幾十年里腫瘤科醫生采用了多種不同化療藥物治療間皮瘤患者,但實際上均未能顯示對癌癥有效。總體來說,單藥緩解率不超過15%~20%。薈萃分析表明,含順鉑的聯合化療方案可提高緩解率。

 

    力比泰屬于抗代謝類抗腫瘤化療藥物,具有獨特的多靶點作用機制,可同時抑制3個葉酸依賴性酶:胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基轉移酶(GARFT),從而抑制DNA、RNA的合成。

 

力比泰Ⅱ期臨床研究

 

    力比泰單藥治療惡性胸膜間皮瘤Ⅱ期研究共納入62例患者,其中上皮樣型占74%,Ⅲ、Ⅳ期患者分別占31%、54%。力比泰劑量為500 mg/m2。45例患者接受葉酸/B12補充治療。結果顯示,補充維生素組患者中位化療周期數為6,未補充組為2.5,說明補充維生素可提高患者耐受性。總體中位生存時間為10.7個月,1年生存率為47.8%,緩解率為14.1%。該研究還提示,補充葉酸可減少藥物毒性,同時療效并不降低。

 

力比泰Ⅲ期臨床研究

 

    力比泰聯合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤的Ⅲ期臨床研究共納入448例患者,將患者隨機分組,分別接受力比泰500 mg/m2 10分鐘以上靜脈輸注d1+順鉑75 mg/m2d1,每3周1次;順鉑75 mg/m2,每3周1次(試驗設計見圖1)。前一階段入組60例患者時,出現治療相關死亡,研究者暫時停止試驗。經回顧分析力比泰相關研究發現,血中同型半胱氨酸水平升高(提示葉酸/B12缺乏)的患者,毒性反應較大,于是在隨后繼續的試驗中決定所有患者加用葉酸350~1000 μg/日。主要研究終點是生存率,次要研究終點是緩解率、疾病進展時間、生活質量。

 

    兩組患者基線特征具有可比性。力比泰聯合順鉑組接受足量葉酸/B12補充的患者完成6個周期化療,順鉑組完成4個周期化療。同順鉑單藥組相比,力比泰聯合順鉑組患者生存期顯著延長,力比泰組中位生存期為12.1個月,順鉑組為9.3個月(P=0.02);力比泰組1年生存率為50.3%,順鉑組為38.0%(P=0.012見圖2)。力比泰組緩解率為41%,比順鉑組高2倍(17%,P<0.001);力比泰組疾病中位進展時間比順鉑組延長近2個月(5.7個月對3.9個月,P=0.001)。另外,力比泰組患者生活質量也得到顯著改善,從治療第4個周期開始,力比泰組肺活量就顯著高于順鉑組;力比泰組總體生活質量評分顯著高于順鉑組(45對38。P=0.012),在緩解其他癥狀(疼痛、呼吸困難、咳嗽)方面也具有顯著優勢。

 

    補充葉酸/B12之前,力比泰組毒性反應發生率較高,其中3/4度中性粒細胞減少發生率高達40%以上,補充葉酸/B12后,毒性反應顯著減少,3/4度中性粒細胞減少發生率降至23%。值得注意的是補充葉酸/B12可降低毒性反應,而療效并不降低。

 

小結

 

●力比泰具有獨特的多靶點作用機制,能同時抑制3個葉酸依賴性酶;

●力比泰聯合順鉑能顯著延長惡性胸膜間皮瘤患者生存期、疾病中位進展時間,顯著提高腫瘤緩解率、生活質量;

●補充葉酸/B12能增加中位治療周期,降低毒性反應(包括藥物相關死亡),提高療效;

●力比泰聯合順鉑應作為惡性胸膜間皮瘤標準一線治療方案。

 

 

惡性胸膜間皮瘤流行病學

 

    上海市胸科醫院廖美琳教授談到惡性胸膜間皮瘤的流行病學時指出,隨著石棉開采和石棉制品工業的發展,其致癌性在工業化發達國家已日益受到重視。一般而言,該病均于接觸石棉后30~40年發病,因此發病高峰往往是后期事件,各地發病高峰有所不同。美國自1971年開始禁止工作場所使用石棉,估計其發病高峰為2010年。歐洲禁令晚于美國,估計發病高峰在2020年。我國國內認識石棉暴露危害性和開展研究稍遲,從現有資料看,上海、啟東發病率均有上升,國內也有地區受石棉污染,提示我國存在惡性胸膜間皮瘤的危害,也有發病高峰期的威脅。

 

    胸膜間皮瘤男女發病比例為3:1,中位發病年齡為60歲,中位生存期為4~9個月,2年生存率不到10%,5年生存率低于5%。常見癥狀為胸痛、呼吸困難和體重降低。該病診斷困難,易誤診,與腺癌易混淆。

 

胸膜間皮瘤治療展望

 

    中山大學附屬腫瘤醫院張力教授從多學科綜合治療、胸腔局部治療、全身性治療和新型靶向藥物等方面對胸膜間皮瘤治療進行了展望。

 

    在力比泰上市之前,無論化療、手術和放療,治療惡性胸膜間皮瘤的效果均不理想,于是有學者嘗試采用多學科綜合治療方法。Sugarbaker等進行的一項研究規模較大,共納入183例惡性胸膜間皮瘤患者,患者接受胸膜外全肺切除術(EPP)后再接受化放療。結果顯示,淋巴結陰性、上皮細胞來源的患者5年生存率達46%,中位生存期為51個月。隨著力比泰被批準用于治療惡性胸膜間皮瘤,目前正在進行的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究將評價力比泰/順鉑的新輔助化療方案聯合EPP和放療的療效。

 

    目前采用的胸部局部治療包括術中光動力學治療(PDT)和胸腔灌注熱化療。治療惡性胸膜間皮瘤較有希望的新型靶向藥物可能為血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑,包括SU5416、Bevacizumab、沙利度胺、PTK787,這些藥物可作為多學科治療方法與有效化療藥物聯合應用,可能用于誘導化療和輔助化療。

 

病理學和影像學基本特征

 

    復旦大學附屬腫瘤醫院朱雄增教授向與會者詳細講述了惡性胸膜間皮瘤的3種病理學特點。彌漫性惡性間皮瘤早期胸膜或腹膜表面呈現多個小結節,晚期結節聚合成片,在胸腔導致壁層和臟層胸膜融合,包繞和壓迫肺組織。腫瘤可包繞心臟,沿葉間裂擴展,侵犯肺、橫膈和胸壁。局限性惡性間皮瘤大體上表現為明顯局限性結節性病變,無彌漫性播散證據。分化好乳頭狀間皮瘤細胞學良好,組織結構呈乳頭狀,腫瘤常沿胸膜或腹膜表面播散,但不侵犯其下組織。

 

    上海華東醫院放射科張國楨教授對惡性胸膜間皮瘤患者影像學特征進行分析時指出, 胸片和透視能發現病變,可用于篩查。B超有助于胸腔抽液及活檢。CT是最常用、最有價值必不可少的檢查方法。CT增強掃描可顯示出胸膜增厚、胸膜結節和胸膜腫塊,特別在評價腫瘤TNM分期方面顯著優于胸片。當影像學診斷無把握時,應結合臨床資料,進行綜合判斷及介入穿刺胸腔鏡軟組織活檢,最后作出定性診斷。