導讀：皮膚癌在我國的發病率很低，但在白色人種中卻是常見的惡性腫瘤之一，這可能與所處的地理位置和人民的生活方式有關。皮膚癌發展緩慢，容易發現及方便活檢的特點，容易作到早期診斷、早期治療，故預后良好。常見治療是手術、放療、中醫治療等。預防皮膚癌的秘訣十分簡單，就是常吃堿性食物以防止酸性廢物的累積，因為酸化的體液環境，是正常細胞癌變的肥沃土壤，調整體液酸堿平衡，是預防皮膚癌的有效途徑。

惡性黑色素瘤靶向治療進展(2006)


化療藥物對轉移性黑色素瘤的作用十分有限，單藥DTIC的有效率只有10％－25％，中位生存期8個月。聯合化療和生物化療似乎也未能提高生存率。四藥聯合方案如Dartmouth方案 （DDP+BCNU+DTIC+TAM）并不比單藥DTIC更有效，而且還增加了毒性。在化療同時加入細胞因子如IL-2和IFN-a確實能夠提高有效率和PFS（無進展生存期），但卻并不能使患者中位總生存獲益。新的化療藥物如福莫斯汀和替莫唑胺在療效上也沒有能夠明顯超過DTIC。因而，臨床急需新的治療手段，隨著對細胞信號傳導認識得進一步加深，使我們能夠了解更多參與細胞生長調控的信號傳導途徑，因而，也為我們提供了從分子水平上干預這些信號傳導通路的可能，對EGFR和血管生成途徑的深入了解，已經使我們有了新的分子靶向藥物并在如乳腺癌和結腸癌的治療中獲得了令人興奮的結果，越來越多的藥物如單抗、反義核酸和激酶抑制劑已經開始應用于臨床治療，這里我們主要討論惡性黑色素瘤的靶向治療進展。

蛋白激酶抑制劑
蛋白激酶可通過細胞內傳導途徑將信號傳導至細胞核，在腫瘤細胞中這種由激酶傳導的促進細胞增殖的信號常常變得異常活躍，激酶抑制劑是一種小分子的能夠特異作用于細胞內的蛋白激酶，這類藥物如sorafenib,Imatinib 和一種靜脈用藥物temsirolimus,已經在黑色素瘤患者中進行了臨床實驗。

Sorafenib
絲裂原激活的蛋白激酶途徑被認為在多種惡性腫瘤中均有改變，RAF家族中的絲氨酸、蘇氨酸激酶導致ERK1/2的活化，并進一步導致細胞的增殖。在黑色素細胞系中通常都能夠發現B-RAF的變異，特別是一種歧義突變，引起ATP結合點（V59IE）中的纈氨酸代替谷氨酸，從而導致持續的活化，這種情況占B-RAF變異的90％，而大約70％的黑色素瘤表現出B-RAF的變異，因而它是一個抗腫瘤治療適合的靶位點。

Sorafenib是一種雙芳基尿素小分子靶向特異抑制B-RAF和C-RAF的藥物，作用于激酶的ATP結合位點，甚至在較低濃度就能夠抑制野生型和突變型B-RAF的變異。另外，Sorafenib也能夠抑制其它參與血管生成和腫瘤增殖的激酶受體，包括VEGFR-2,3、c-kit和PDGFR-b.動物實驗證實Sorafenib明顯抑制人黑色素瘤異種移植腫瘤。一項針對Ⅳ期黑色素瘤患者的Ⅱ期臨床試驗，用單藥Sorafenib
400mg Bid 12 周治療，20名患者中，1例PR、3例SD,療效一般，但安全性較好，主要毒副作用為腹瀉，手足綜合癥和疲勞。I/II期Sorafenib聯合化療：卡鉑＋泰素＋索拉非尼，21天為一周期，卡鉑AUC=6,泰素225mg/m2第1天，35個患者反應率達31％，54％的患者SD，疾病控制率達到85％。 EC0G（E2603）關于此方案的Ⅱ期臨床試驗正在進行，另外，Sorafenib與DTIC及TMZ等聯合方案的實驗也正在進行當中。
伊馬替尼

甲磺酸伊馬替尼（511－571），是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，抑制C-Kit,PDGFR和BCR-ABL，已經在胃腸道間質腫瘤和慢性髓性白血病，C-Kit是與酪氨酸激酶胞內段連接的轉膜受體，當細胞因子與C-Kit結合后，導致形成二聚體和自磷酸化從而激活下游信號并促進細胞增殖，伊馬替尼阻斷ATP結合從而阻止自磷酸化和下游的信號傳導，從而抑制細胞增殖。在50％左右的早期黑色素瘤中均有C-Kit的表達，但C-Kit的表達在細胞發生轉移后數目降低明星，相反，PDGFR在黑色素細胞呈高表達，甚至在進展階段也高表達。雖然，伊馬替尼能夠在小鼠模型中抑制PDGFR的磷酸化，但卻不能阻止黑色素瘤細胞的生長，但有實驗證實伊馬替尼能夠抑制B16F10黑色素瘤細胞生長。一項Ⅱ期臨床試驗使用400mg Bid伊馬替尼治療轉移性黑色素瘤患者，這些患者均為25％以上細胞表達c-Kit，有一個患者C-Kit表達75％以上，結果這位患者得到接近完全緩解的療效，而不幸的是其它患者則是進展。一項I期臨床試驗觀察了替莫唑胺（TMZ）＋伊馬替尼作用，但最好結果是少數患者疾病得到穩定。一項多中心Ⅱ期臨床試驗用伊馬替尼治療高表達C-Kit的復發黑色素瘤病人，但結果令人失望，如何選擇伊馬替尼治療有效的病人尚需要進一步的臨床試驗。

Temsirolimus
CCI-779是一種新的雷帕霉素（mTor）哺乳動物靶標抑制劑，mTor是一種絲－蘇氨酸激酶,能夠促進S6K1和真核啟動因子04E－BP1的磷酸化，從而促進細胞向G1期進級。CCI-779是一種雷帕霉素類似物，能夠特異與FK506聯結蛋白結合，形成與mTor結合的復合物并阻止其下游的磷酸化。一項Ⅱ期臨床試驗應用靜脈250mg/周CCI-779治療33例轉移黑色素瘤患者，只有一例患者獲得PR，作者認為作為單藥，CCI-779治療黑色素瘤無明顯療效。

MDX-010
MDX-010是一種全人源化的IgG1，單抗靶向CTLA-4，通過抑制Treg細胞從而增強T細胞的抗腫瘤活性，Ⅰ期臨床試驗治療黑色素瘤患者，入組17例，獲得2例PR。Ⅱ期臨床單藥或聯合DITC化療結果，單藥組2例PR，聯合組1例CR,4例PR，考慮聯合治療更有效。MDX-010與腫瘤疫苗聯合的研究也證實MDX-010與黑色素多肽疫苗聯合能誘導更強的抗腫瘤免疫，甚至誘導自身免疫性反應，而那些出現自身免疫性反應的病人，無疾病復發時間更長。

CPG7909
CPG7909是一種非反義核酸寡核苷酸基序，選擇性靶向TLR9，與TLR9結合可激活DC和B細胞，同時它也是一種天然及獲得性免疫反應激活劑，Ⅱ期臨床單藥CPG7909治療轉移性惡性黑色素瘤20例，2例PR,3例SD,一項Ⅱ期臨床DTIC＋CPG7909隨機對照試驗證實聯合組近期PR率較高。CPG7909與疫苗聯合的臨床試驗正在進行，已證實加入CPG7909的疫苗可誘導強烈的HLA-A2＋黑色素瘤患者的抗原特異性T細胞，這些結果均提示了CPG7909有可能在將來結合化療免疫治療在黑色素瘤治療中起到積極的作用。

Oblimersen
凋亡是一種細胞程序性死亡，各種類型的抗腫瘤藥物作用于腫瘤細胞依賴于這種誘導凋亡的作用，腫瘤細胞常常通過一些抗凋亡的機制產生對化療藥物或放療誘導凋亡的耐受，BCL-2在腫瘤細胞生存中起著重要作用，BCL-2可通過抑制caspase-9和3活化作用抑制凋亡，黑色素瘤常常高表達BCL-2，90％左右的黑色素瘤細胞過表達BCL-2，因而，一系列下調BCL-2的方法正在探索中。
G3139是一種靶向BCL-2mRNA水平的反義核酸，它含有18個核苷酸序列，可與BCL-2mRNA的前6位密碼子結合，形成異源雙鏈，導致RNA酶切割mRNA序列，降低BCL-2的水平，一項Ⅱ期臨床試驗聯合Oblimersen與DTIC治療轉移性惡性黑色素瘤患者獲得1例CR,2例PR,2例MR,2例SD.另一項Ⅲ期臨床試驗入組771位患者，觀察了單藥DTIC與DTIC聯合Oblimersen，雖然反應率和PFS 在Oblimersen組明顯高于單藥DTIC組，但總生存卻無統計學差異，Oblimersen的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

抗血管生成藥物
新血管的生成在腫瘤生成與轉移過程中起重要作用，幾種促血管生成的細胞因子，如VEGF,bFGF和TGF-ß在低氧條件下腫瘤細胞分泌明顯增高，其中最重要的是VEGFa,它與內皮細胞表面的VEGFR1和VEGFR2結合促進新生血管的形成。

Bevacizumab
Bevacizumab是人源化單克隆抗體可特異結合VEGF，通過抑制VEGF的生物學活性，從而抑制腫瘤微血管的生成，一項Ⅱ期臨床應用Bevacizumab（15mg/kg,1次/2周）＋IFN-α治療16例轉移性惡性黑色素瘤患者，1例患者獲得CR，1例患者獲得PR,4例SD。

SU5416
SU5416是一種VEGFR－1酪氨酸激酶（flk-1）抑制劑，一項Ⅱ期臨床試驗應用靜脈145ug,每周2次治療31例惡性黑色素瘤患者，只有1例患者獲得PR。
MZDI-522

另一種靶向血管生成的治療是整和素integrinαvß3,黑色素細胞過表達整和素與其浸潤性生長和轉移關系密切。另外，integrinαvß3可促進bFGF的上調，而bFGF是已知的重要的促血管生成因子，MZDI-522是一種新的人源化單抗，針對integrinαvß3，正在進行Ⅱ期臨床試驗，轉移性黑色素瘤患者隨機分為DTIC 1000mg/m2 每3周和DTIC＋MZDI-522 8mg/kg/w，聯合治療組反應率為13％，中位生存達到9.3個月，但有2例死亡可能與MZDI-522有關。

PI-88
PI-88是一種新的抗血管生成制劑，它能夠競爭性結合血管生成因子如FGF和VEGF，并阻止細胞外基質的降解，從而抑制腫瘤轉移，Ⅱ期臨床試驗250mg/d的PI-88，每周4天，疾病控制率為PR+SD36％。

其他藥物
Bortezomib
腫瘤細胞中一些重要的蛋白分子如P53或其它抑制性蛋白能夠被蛋白酶系統降解，這與持續的NFｋB活化有關，NFｋB阻止細胞凋亡而促進細胞增殖，Bortezomib（PS－341）是一種低分子量小肽，可抑制蛋白酶體活性，預臨床試驗發現TMZ與PS－341聯合有明顯的抗黑色素瘤作用，但單藥PS－341的Ⅱ期臨床試驗得到的卻是陰性結果，PS－341與化療藥物聯合的治療尚需進一步的臨床試驗驗證。

Marimastat
基質金屬蛋白酶參與ECM的降解，這種降解是腫瘤局部浸潤與遠處轉移必須的步驟，另外，MMP也誘導血管生成和激活生長因子。Marimastat（BB2516）是一種口服的

MMPs抑制劑，抑制腫瘤對ECM的降解，發現黑色素瘤細胞明顯上調MMP的表達，一項Ⅱ期臨床試驗治療29例復發黑色素瘤患者，100ug,Bid或10ug
Bid的結果，2例PR,5例SD，初步顯示了其對黑色素瘤患者的治療潛力。

小結
由于黑色素瘤對化療的天然耐藥導致腫瘤學家去探索新的治療手段，對免疫學與分子生物學的深入了解為我們帶來了新的治療手段－靶向治療，但目前大部分的靶向藥物尚處于I/Ⅱ期臨床試驗,只有設計完整的Ⅲ期臨床試驗的最終結果才有可能使這些靶向藥物真正走向臨床應用。在這一過程中，一個重要的方面是如何選擇那些有可能獲益的患者，并預知這些患者有可能對某種新的靶向治療更敏感。在不久的將來，靶向治療有可能在黑色素瘤治療中發揮重要作用，筆者認為，其可能的發展方向應該是與化療、免疫治療、疫苗等治療方法聯合應用。




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