2009年CSCO“抗ErbB家族靶向治療策略探索專題論壇”報道

    表皮生長因子受體（ErbB）家族在多種實體瘤的發生與發展過程中發揮重要作用，是腫瘤治療的重要靶點。其中，ErbB2（又稱HER2）過度表達與乳腺癌的不良預后密切相關。抗ErbB2靶向治療已成為乳腺癌治療的重要組成部分。
    如何更全面地阻斷ErbB2受體，如何在保證療效的同時，降低不良反應并提高給藥方便性，如何在治療原發灶的同時兼顧腦轉移灶，這些問題一直是廣大腫瘤臨床工作者共同關注的熱點。本屆中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）年會的“抗ErbB家族靶向治療策略探索專題論壇”由沈鎮宙、江澤飛教授擔任會議主席，來自內地及港臺的多位專家對ErbB2陽性乳腺癌靶向治療的新策略進行了深入探討。現擷取精要內容與讀者分享。

    拉帕替尼：“胞內雙靶點”克服傳統治療耐藥
    香港大學臨床腫瘤學院蔡清 教授指出，傳統抗ErbB2治療是通過單克隆抗體與ErbB2受體胞外結合域進行特異結合，抑制ErbB2同源二聚化，達到阻斷下游信號傳導的目的。但這種方法對于缺乏細胞外配體結合域的受體（P95ErbB2）以及ErbB2異源二聚體（ErbB2/ErbB3、ErB1/ErbB 2、ErB1/ ErbB3）無效。
    新型小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼能進入腫瘤細胞內，直接與ErbB2和ErbB1受體的胞內酪氨酸激酶位點結合，阻斷受體磷酸化，抑制下游信號傳導。由于拉帕替尼具有“胞內雙靶點”的特殊作用機制，對于P95ErbB2表達的腫瘤同樣能夠發揮抗瘤活性，而且在阻斷ErbB2同源二聚化的同時還能阻斷多種異源二聚體。由此可見，全新的作用機制決定了拉帕替尼能更為全面地阻斷ErbB2受體信號傳導通路。
    復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授指出，傳統乳腺癌抗ErbB2治療策略的原發性及獲得性耐藥較為常見。臨床前和臨床研究均已證實，P95ErbB2的表達、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）突變/磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）缺失是影響曲妥珠單抗療效的重要原因。對于存在P95ErbB2表達、PI3K突變/PTEN缺失的患者，曲妥珠單抗的療效明顯下降，而由于具有胞內阻斷和雙靶點等全新的作用機制，拉帕替尼能有效治療存在P95ErbB2表達、PI3K突變/PTEN缺失的患者。
    拉帕替尼：至疾病進展時間進一步延長
    中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授介紹，一項納入399例曲妥珠單抗治療失敗的ErbB2陽性轉移性乳腺癌（MBC）患者的Ⅲ期臨床研究EGF100151顯示，拉帕替尼與卡培他濱（希羅達）聯用較卡培他濱（希羅達）單藥顯著延長患者至疾病進展時間（TTP，27.1周對18.6周，P=0.00013），降低了疾病復發風險（HR=0.57）。最新的生存期分析顯示，在排除交叉用藥因素后，與單用卡培他濱（希羅達）相比，拉帕替尼聯合卡培他濱（希羅達）表現出顯著的生存優勢，總生存期顯著延長（P=0.023）。安全性方面，絕大多數不良事件為1～3度，兩組的嚴重不良事件發生率相似。

    拉帕替尼在MBC一線治療中積累了大量的臨床研究數據。EGF30001研究是一項拉帕替尼聯合紫杉醇作為局部晚期或MBC一線治療的Ⅲ期臨床試驗，納入580例患者。研究顯示，對于ErbB2陽性患者，聯合治療組的總緩解率（60%對36%，P=0.027）、TTP（8.1個月對5.8個月，P=0.011）、無進展生存期（PFS，7.9個月對5.2個月，P=0.007）均顯著高于紫杉醇單藥組。這一結果說明，對于ErbB2陽性MBC一線治療，在化療基礎上聯合拉帕替尼能顯著提高療效并降低疾病復發風險。
    目前，更多拉帕替尼針對乳腺癌輔助及新輔助治療的大規模研究正在進行。其中，ALTTO研究將全面比較拉帕替尼、曲妥珠單抗以及兩者聯合及序貫應用在早期乳腺癌輔助治療中的療效及安全性。該研究計劃納入8000例患者，是迄今規模最大的乳腺癌輔助治療臨床研究。該研究結果將對ErbB2陽性乳腺癌患者的輔助治療產生深遠影響。
拉帕替尼：顯著降低ErbB2陽性乳腺癌腦轉移發生率
    復旦大學附屬腫瘤醫院胡夕春教授強調，經曲妥珠單抗治療的ErbB2陽性MBC患者中，中樞神經系統（CNS）轉移的實際發生率為25%～50%，高于既往研究報道（10%～15%）及尸檢報告數據（29.6%）。
    經曲妥珠單抗治療的ErbB2陽性MBC患者發生腦轉移的可能原因包括：經治患者為ErbB2陽性，疾病本身侵襲性強；接受治療后，患者生存期延長，發生和發現CNS轉移的機會增加；藥物通過血腦屏障的能力有限，CNS成為了“避難所”。
    針對以上問題，臨床除了加強早期診斷、積極治療外，小分子靶向藥物的應用無疑是腦轉移治療的新方向。
現有臨床研究結果已初步證實，拉帕替尼對于乳腺癌CNS轉移具有潛在的預防和治療作用。EGF100151研究中，與卡培他濱（希羅達）單藥相比，拉帕替尼聯合卡培他濱（希羅達）在有效延長TTP的同時，還顯著降低了以腦轉移為疾病進展首發部位的患者比例（2%對6%，P=0.045）。該結果提示，拉帕替尼對乳腺癌CNS轉移具有潛在預防作用。
    另一項旨在評價拉帕替尼治療乳腺癌腦轉移療效的研究（EGF105084）則顯示，在既往接受過腦部放療和曲妥珠單抗治療失敗的患者中，采用拉帕替尼單藥治療后，7%患者CNS病灶體積縮小≥50%，19%患者CNS病灶體積縮小≥20%，提示拉帕替尼能有效治療乳腺癌腦轉移。

    拉帕替尼：開創激素受體陽性乳腺癌治療新模式
    臺北大學醫學院盧彥伸教授介紹了EGF30008研究的最新結果。該研究是目前最大規模探討內分泌治療聯合抗ErbB2靶向治療在激素受體陽性MBC中療效的臨床研究。
    該研究在全球納入1286例初治雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）陽性絕經后MBC患者，隨機給予來曲唑聯合拉帕替尼或來曲唑聯合安慰劑治療。結果證實，對于ErbB2陽性和ER/PR陽性MBC患者，與來曲唑單藥相比，拉帕替尼聯合來曲唑可顯著延長PFS達6.2個月（8.2個月對3.0個月，P=0.019）。回顧TAnDEM研究結果發現，與阿那曲唑單藥相比，曲妥珠單抗聯合阿那曲唑僅延長TTP2.4個月（4.8個月對2.4個月）。
    這提示，拉帕替尼聯合內分泌治療可能進一步擴大ErbB2和激素受體雙陽性乳腺癌患者的獲益，開創了雙靶點口服治療新模式。

    專家點評 復旦大學附屬腫瘤醫院 胡夕春 教授
    ErbB2與乳腺癌的不良預后密切相關，是乳腺癌治療的重要靶點。曲妥珠單抗作為首個抗ErbB2靶向藥物，與ErbB2胞外區域進行特異性結合，抑制ErbB2同源二聚化，從而阻斷下游信號傳導以達到抗腫瘤作用。
    長期以來，曲妥珠單抗一直是乳腺癌抗ErbB2治療的標準藥物。然而，目前仍有很多難題亟待解決。例如，存在原（繼）發性耐藥、治療后出現疾病進展、腦轉移發生率增高、心臟毒性等。
    拉帕替尼是一種新型口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，已在全球70多個國家和地區上市。由于具有獨特的細胞內ErbB2/ErbB1雙靶點阻斷機制，拉帕替尼能夠克服傳統單克隆抗體耐藥瓶頸，在ErbB2陽性MBC一線、二線治療臨床研究中顯示能顯著延長TTP和PFS，療效令人滿意。
    此外，拉帕替尼能較好地透過血腦屏障，對乳腺癌腦轉移具潛在的預防和治療作用。不僅如此，拉帕替尼的心臟低毒性及口服劑型等優點使臨床抗ErbB2治療變得更為安全與方便。
    隨著針對拉帕替尼MBC一線治療和早期乳腺癌輔助治療方面研究的進一步開展，人們對于拉帕替尼在乳腺癌治療中的作用與地位無疑將會有更為深入的認識與理解，乳腺癌抗ErbB治療即將迎來一個口服治療的新時代。

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