藥品名稱： 赫賽汀

 

藥物別名： 注射用曲妥珠單抗

 

英文名： Trastuzumab

性 狀

    本藥每瓶含濃縮曲妥珠單抗粉末440 mg，為白色至淡黃色凍干粉劑，配制成溶液后可供靜脈輸注。溶解后曲妥珠單抗的濃度為21 mg/mL。

溶劑 ：滅菌注射用水，含1.1%苯乙醇作為防腐劑，為無色液體。

賦形劑：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，α,α-雙羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。 

 

    藥理作用   

    曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區，及能與HER-2結合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補決定區。

    人源化的抗HER2抗體是由懸養于無菌培養基中的哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢細胞CHO)產生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病毒滅活的去除程序。

    HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結構上與表皮生長因子受體相關。在原發性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達。HER2基因擴增的結果是這些腫瘤細胞表面HER2蛋白表達增加，導致HER2受體活化。

    研究表明，HER2過度表達的腫瘤患者較無過度表達的無病生存期短。HER2的過度表達可通過以下方法診斷：對腫瘤組織塊以免疫組化為基礎的評價法，組織或血漿樣品的ELISA法或熒光原位雜交法（FISH）。

    曲妥珠單抗在體外及動物實驗中均顯示可抑制HER2過度表達的腫瘤細胞的增殖。另外，曲妥珠單抗是抗體依賴的細胞介導的細胞毒反應（ADCC）的潛在介質。在體外研究中，曲妥珠單抗介導的ADCC被證明在HER2過度表達的癌細胞中比HER2非過度表達的癌細胞中更優先產生。

   

療效

    本藥已被用于臨床試驗，作為單藥治療HER2過度表達的轉移性乳腺癌，這些患者曾接受過針對其轉移灶1個或1個以上化療方案化療而失敗。

    本藥在臨床試驗中還與紫杉醇或蒽環類藥物（阿霉素或表阿霉素）加環磷酰胺合用作為一線藥物，治療HER2過度表達的轉移性乳腺癌。

    既往未接受化療的轉移性乳腺癌用蒽環類藥物（阿霉素60 mg/m2或表阿霉素75 mg/m2 ）加環磷酰胺（600 mg/m2 ）加（本品+AC）或不加（單AC）本品治療。

    以前接受過以蒽環類藥為基礎的輔助化療的病人用紫杉醇（175 mg/m2，3小時輸入）加（本品+P）或不加（單P）本藥治療。病人可用本藥治療直到病情進展。

    臨床療效總結于下表。

 

 

    免疫原性 兩個主要試驗中，除2例病人外，其它病人均接受了抗體的檢測。只有1例病人體內檢測到曲妥珠單抗的抗體，但該病人未產生過敏癥狀。 

 

    藥代動力學   

    藥物清除 對轉移性乳腺癌的研究表明，短時間靜脈輸入10，50，100，250和500 mg 曲妥珠單抗每周1次的藥代動力學呈劑量依賴性。隨劑量水平的提高，平均半衰期延長，清除率下降。在臨床試驗中，使用了曲妥珠單抗4 mg/kg的首次負荷量和2 mg/kg每周維持量，觀察到其平均半衰期為5.8天（1-32天），在16-32周之間，曲妥珠單抗的血漿濃度達到穩定狀態，平均谷濃度約75 ug/mL。

    特殊臨床情況下的藥物動力學 病人特性（如年齡，血漿肌酐濃度）對曲妥珠單抗分布的影響也進行了評價。數據顯示，曲妥珠單抗的體內分布在不同亞群病人中均無變化。 

 

毒理研究   

 

適應癥   

    適用于治療HER2過度表達的轉移性乳腺癌 ：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉移性乳腺癌。 

 

    用法用量   

    作為單一藥物或與其它化療藥合用時建議按下列初次負荷量和維持量給藥。

初次負荷劑量：建議初次負荷量為4 mg/kg，90分鐘內靜脈輸入。應觀察病人是否出現發熱，寒戰或其它輸注相關癥狀。停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續輸注。

維持劑量：建議每周用量為2 mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可于30分鐘內輸完。

    請勿靜推或靜脈沖入。

    療程 本藥可一直用到疾病進展。

    減量 臨床試驗中未減量使用過本藥。在可逆的化療導致的骨髓抑制過程中患者仍可繼續使用，是否減少或持續使用化療藥劑量需特別指導。

特殊患者 ：數據顯示不同年齡或血漿肌酐濃度對本藥的分布無影響。臨床試驗中，年老患者并未減量使用。

 

不良反應   

    所有不良事件的數據均由臨床試驗得到，本藥均按推薦劑量單藥或與化療藥（蒽環類[阿霉素或表阿霉素]加環磷酰胺或紫杉醇）合用。

    單獨使用赫賽汀 有HER2過度表達的轉移癌患者，已對進行過1或多個方案化療無效者單獨使用本藥。

    213例患者，下列不良反應發生率≥ (greater than or equal to) 5% ：

整體 ：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰，發熱，感冒樣癥狀，頭痛，感染，頸痛，疼痛。

    心血管 ：血管擴張。

    消化 ：厭食，便秘，腹瀉，消化不良，胃腸脹氣，嘔吐和惡心。

    代謝 ：周圍水腫，水腫。

    肌肉骨骼 ：關節痛，肌肉疼痛。

    神經系統 ：焦慮，抑郁，眩暈，失眠，感覺異常，嗜睡。

    呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困難，鼻出血，肺部疾病，胸腔積液，咽炎，鼻炎，鼻竇炎。

    皮膚 ：瘙癢，皮疹。

    輸液相關癥狀 ：第一次輸注本藥時，約40%患者會出現通常包括寒戰和/或發熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。其它癥狀和/或體征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力。這些癥狀在以后的輸入本藥過程中很少出現。

    心臟毒性 ：臨床試驗中觀察到使用本藥治療的患者中有心功能不全的表現。在單獨使用赫賽汀治療的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分級III / IV）的發生率為5%。

    血液毒性 ：單獨使用本藥治療的患者中，血液學毒性反應很少出現。WHO分級III級的白細胞減少，血小板減少和貧血的發生率<1%。未見WHO IV級的血液學毒性反應。

    肝腎毒性 ：在單獨使用本藥治療的患者中觀察到有12%發生了WHO III或IV級肝毒性反應，60%的患者其肝毒性與肝轉移瘤進展相關，未見WHO III或IV級腎毒性反應。

    腹瀉 ：單獨使用本藥治療的患者中27%發生腹瀉。

赫賽汀與其它化療藥合用

兩種化療方案加或不加赫賽汀被用于HER2過度表達的轉移乳腺癌患者，他們以前均未接受過針對轉移灶的治療。一種蒽環類藥（阿霉素或表阿霉素）加環磷酰胺（AC）；或紫杉醇，兩種化療方案的不良反應發生率≥ (greater than or equal to) 10%，且本藥加化療組明顯高于單用化療組的不良反應（P≤ (smaller than or equal to) 0.05），見下表 ：

心臟毒性 ：臨床實驗中觀察到本藥治療的患者中有心功能不全的表現。

在隨機臨床試驗中，中至重度的心功能不全（NYHA III/IV級）的發生率在本藥加一種蒽環類藥（阿霉素或表阿霉素）加環磷酰胺治療的患者中為16%，而用蒽環類/環磷酰胺合用不加赫賽汀治療的患者中發生率僅為3%。

    中至重度的心功能不全（NYHA III/IV級）的發生率在用赫賽汀加紫杉醇治療患者中為2%，而紫杉醇單藥組為1%。

    血液毒性 ：WHO III或IV級血液毒性在用赫賽汀加蒽環類藥物和環磷酰胺治療組患者中的發生率為63%，蒽環/環磷酰胺合用治療組為62%。

WHO III或IV級血液毒性在赫賽汀和紫杉醇合用組的發生率比僅紫杉醇組高（34%對21%）。這一結果很可能是由于赫賽汀+紫杉醇組腫瘤進展時間比紫杉醇單藥組長，導致該組病人接受更高總劑量的紫杉醇）。

    肝腎毒性 ：WHO III或IV級肝毒性在赫賽汀加蒽環類藥加環磷酰胺治療組患者中的發生率為6%，而蒽環類藥/環磷酰胺聯合不加赫賽汀組的發生率為8%，未見WHO III或IV級腎毒性反應。

    WHO III或IV級肝毒性在赫賽汀加紫杉醇治療組的發生率低于單用紫杉醇組（7%比15%）。未見WHO III或IV級腎毒性反應。

    腹瀉 ：一般輕至中度，其發生率在赫賽汀加化療藥組（一種蒽環類藥加環磷酰胺或紫杉醇）比單用化療藥組高。

    感染 ：一般為輕度、臨床癥狀很少的上呼吸道感染或導管感染，其發生率在赫賽汀加化療藥組（一種蒽環加環磷酰胺或紫杉醇）比單用化療藥組高。

    嚴重不良反應 ：在這兩個關鍵的臨床試驗中，在使用赫賽汀單獨治療或赫賽汀與化療藥合用（一種蒽環[阿霉素或表阿霉素]加環磷酰胺，或紫杉醇）治療的患者中至少發生過1次。

    整體 ：過敏反應，過敏樣反應，腹水，惡性腫瘤，蜂窩織炎，粘膜疾病，不能評價的反應，膿毒癥，猝死。

    心血管 ：房顫，心肌病，深部血栓性靜脈炎，心力衰竭，肺栓塞，血栓形成。

    消化 ：吞咽困難，食道潰瘍，嘔血，肝炎，肝功能衰竭，肝腫大，回腸、小腸梗阻，黃疸，肝損害，肝觸痛。

    血液和淋巴 ：急性白血病，貧血，骨髓抑制，髓系細胞成熟障礙，全血細胞減少。

    代謝 ：高鈣血癥，高血糖。

    肌肉骨骼 ：骨壞死，骨折。

    精神 ：焦慮，精神錯亂，驚厥，神經病變，思維異常。

    呼吸 ：窒息，哮喘，肺疾病，氣胸，胸腔積液，肺炎。

    泌尿生殖 ：急性腎功能衰竭，腎積水。

    特殊感官 ：耳聾，視網膜動脈阻塞。 

 

 

 

    禁忌癥   

     對曲妥珠單抗或其它成分過敏的患者禁止使用。 

 

警告

 

注意事項   

    本藥治療必須在治療癌癥方面很有經驗的內科醫生的監測下開始進行。

    在使用本藥治療的患者中觀察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發性呼吸困難，周圍性水腫，S3奔馬律或射血分數減低。與赫賽汀治療相關的充血性心衰可能相當嚴重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子腦栓塞。特別在赫賽汀與蒽環類藥（阿霉素或表阿霉素）和環磷酰胺合用治療轉移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學會（NYHA）分級的III/IV）。

    在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。選擇使用本藥治療的患者應進行全面的基礎心臟評價，包括病史，物理檢查和以下一或多項檢查：EKG，超聲心動圖，MUGA掃描。目前尚無數據顯示有合適的評價方法可確定病人有發生心臟毒性危險。在本藥治療過程中，左室功能應經常評估。若患者出現臨床顯著的左室功能減退應考慮停用赫賽汀。監測并不能全部發現將發生心功能減退的患者。

    約2/3有心功能減退的患者因有癥狀被治療，大多數治療后癥狀好轉。治療通常包括利尿藥，強心苷類藥和/或血管緊張素轉換酶抑制劑類藥。

絕大多數用本藥治療臨床有效的有心臟癥狀和表現的患者繼續每周使用赫賽汀，并未產生更多的臨床心臟情況。

    在滅菌注射水中，苯乙醇作為防腐劑，它對新生兒和3歲以下的兒童有毒性。當本藥用于已知對苯乙醇過敏的病人時，應用注射用水重新配制。 

 

    孕婦及哺乳期婦女用藥   

    生殖研究在Cynomolgus猴子中進行，當劑量給至人每周維持劑量（2 mg/kg）的25倍時，未見明顯生育力缺陷或對胎兒有害。在發育早期（孕20-50天）和晚期（孕120-150天）均觀察到曲妥珠單抗經胎盤傳送入胎兒。赫賽汀用于妊娠婦女是否會引起胎兒損害及是否會影響生殖能力目前尚不清楚。鑒于動物生殖研究結果并不能預示人類的反應，赫賽汀應不用于孕期婦女，除非對孕婦的潛在好處遠大于對胎兒的潛在危險。

    哺乳期婦女 ：哺乳期cynomolgus猴子用25倍人每周維持量赫賽汀（2 mg/kg）進行研究，顯示曲妥珠單抗可分泌到乳汁里。出生3月內，幼猴血中存在曲妥珠單抗對其生長發育無任何不利影響。目前尚不知曲妥珠單抗是否可分泌于人的乳汁中，由于人的IgG可分泌到乳中且曲妥珠單抗對嬰幼兒的潛在危害并不知道，因此赫賽汀治療期間應避免母乳喂養。 

 

    兒童用藥   

    小于18歲患者使用本藥的安全性和療效尚未確立。 

 

老年患者用藥   

 

藥物相互作用   

    無正式的本藥在人體內與其它藥物相互作用的研究。未觀察到臨床試驗中與其共同使用的藥物有臨床明顯的相互作用。 

 

    藥物過量   

人體臨床試驗中未使用過過量赫賽汀。未嘗試用過單劑量>10 mg/kg。

 

用藥須知   

    輸液準備 應采用正確的無菌操作。每瓶赫賽汀應由同時配送的20 mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠單抗的濃度為21 mg/mL，pH 值約6.0。

配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。

    注射用水（非同時配送）也可以用于單劑量輸液準備。其它液體不能用于配制溶液。

根據曲妥珠單抗初次負荷量4 mg/kg或維持量2 mg/kg計算所需溶液的體積 ：

所需溶液的體積=體重（Kg）x 劑量（4 mg/Kg負荷量或2 mg/Kg維持量）/ 21（mg/mL，配置好溶液的濃度）

    所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250 mL 0.9% NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。輸液袋輕輕翻轉混勻，防止氣泡產生。所有腸外用藥均應在使用前肉眼觀察有無顆粒產生或變色。一旦輸注液配好即應馬上使用。如果在無菌條件下稀釋的，可在2-8°C冰箱中保存24小時。

    配伍禁忌 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未觀察到赫賽汀失效。

    5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。

    赫賽汀不可與其它藥混合或稀釋。 

 

    貯藏/有效期   

    2-8°C下貯存。

    本藥用配套提供的注射用滅菌水溶解后在2-8°C冰箱中可穩定保存28天。配好的溶液中含防腐劑，因此可多次使用。28天后剩余的溶液應棄去。

    如果注射用水中不含防腐劑，則配好的赫賽汀溶液應該馬上使用。

    不要把配的的溶液冷凍起來。

    含0.9%NaCl的配好的赫賽汀輸注液，可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8°C條件下穩定保存24小時。30°C條件下，稀釋后的赫賽汀液最長可穩定保存24小時。但由于稀釋后的赫賽汀不含有效濃度的防腐劑，配置和稀釋后溶液最好還是保存在2-8°C冰箱內。從微生物學角度看赫賽汀輸注液應馬上使用。除非稀釋是在嚴格控制和證實為無菌條件下進行的，否則稀釋后的溶液不能保存。

   

有效期：3年。

 

生產企業：上海羅氏

 

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