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易瑞沙使用說明書
- 來源： 新特藥房藥訊 作者：百濟 瀏覽： 發(fā)布時間：2006-2-23 11:40:00
易瑞沙 薄膜衣片
制造商：阿斯利康
包裝/劑型：薄膜衣片 0.25g * 10 片
性狀
本藥為褐色圓形薄膜衣片 ；一面印有"IRESSA 250"。
藥理作用
吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞的生長，抑制其血管生成。在體外，可增加人腫瘤細(xì)胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實，吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。
IDEAL1(研究0016)，既往接受了1或2個化療方案，并且至少有一個包括鉑類治療(中位年齡為59.6歲[28-85歲] ；n＝209)。
IDEAL2(研究0039)，既往接受了2個或以上化療方案，該化療方案包括同時或先后接受了鉑類和多西紫杉醇的治療(中位年齡為61歲[30-84歲]；n＝216)。
兩個研究設(shè)計相似，均為雙盲、平行組、多中心，評估了兩個吉非替尼口服劑量：250 mg/天和500 mg/天。患者被隨機分配在這兩個劑量組。在IDEAL1中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率，次要研究終點為疾病相關(guān)癥狀改善 ；在IDEAL2中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率以及疾病相關(guān)癥狀改善率(每周以LCS進(jìn)行測定)。
療效結(jié)果 對于IDEAL1和IDEAL2療效結(jié)果的總結(jié)見下表。不考慮WHO體力狀況評分(0,1或2)和既往接受的化療次數(shù)，兩個研究中得到的腫瘤客觀緩解率以及疾病相關(guān)癥狀改善率結(jié)果相似。大多數(shù)患者腫瘤客觀緩解發(fā)生于治療的第1個月，少部分患者的客觀緩解可遲至治療的第4個月發(fā)生。
a 在IDEAL1試驗中，無論是250 mg還是500 mg，日本患者的客觀緩解率要比非日本患者的高(250 mg為27.5%：9.6%，500 mg為27.5%：11.1%)，未調(diào)整的比值比(兩組合并)為3.27，p=0.002。在多變量分析時，調(diào)整了性別，組織學(xué)和身體狀況后，這一差異不再有統(tǒng)計學(xué)意義(調(diào)整后的比值比為2.13，p=0.068)。
b 基于癥狀改善可評估人群(250 mg，n=67；500 mg，n=73)。
+ 數(shù)據(jù)截止時仍在繼續(xù)。
FACT-L肺癌患者生活質(zhì)量測定量表。
NC未計算。
PFS無進(jìn)展生存。
安全性
本品的安全性情況在兩項研究中是相似的，不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量相關(guān)性(見“不良反應(yīng)”)。
結(jié)論
臨床研究資料證明局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者以本品進(jìn)行治療可達(dá)到持續(xù)的客觀緩解。
男性91人(57.2)，女性68人(42.8) ；
年齡均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)為56.5歲(11.3)，中位數(shù)為57歲，范圍(最小值，最大值)在31.0-84.0歲。
年齡組情況 ：18-60歲組有91人(57.2%)，60-70歲組有46人(28.9%)，70歲以上組有22人(13.8%)。
吸煙狀況 ：不吸煙者有90人(56.6%)，曾吸煙者有37人(23.3%)，偶爾吸煙者有3人(1.9%)，經(jīng)常吸煙者有29人(18.2%)。
組織學(xué)分型 ：鱗癌有29人(18.2%)，腺癌有105人(66%)，未分化癌有5人(3.1%)，大細(xì)胞癌有1人(0.6%)，腺鱗癌有7人(4.4%)，細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)有12人(7.5%)。
入選時非小細(xì)胞肺癌狀態(tài) ：局部晚期MO有26人(16.4%)，轉(zhuǎn)移性M1有133人(83.6%)。
WHO體力狀況 ：0分有23人(14.5%)，1分有101人(63.5%)，2分有34人(21.4%)，3分有1人(0.6%)。
其中在入選前曾接受過1個化療方案治療的受試者有75名(47.2%)，2個及3個以上(含3個)化療方案治療的受試者分別為50名(31.4%)和34名(21.4%)。對于159名受試者(意向性治療人群集)進(jìn)行了有效性分析。
以下為療效總結(jié) ：
客觀緩解率為27.0%，
95%可信區(qū)間為20.3-34.7%，
中位PFS為97天，
95%可信區(qū)間為67-120天，
中位生存期為11.1月（生存期數(shù)據(jù)截止至2004年11月22日）。
在不同治療亞組中客觀緩解率顯示有一定的差異性(根據(jù)入組時基線特征進(jìn)行分組，受試者的客觀緩解率情況如下表，類似的差異性同樣見于其他國際臨床研究。盡管在某些亞組的受試者數(shù)不夠多，但吉非替尼對這些受試者的效果和預(yù)期的相一致。
安全性
吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無需處理。超過10％的受試者報告的不良事件為皮疹(44.0%)、皮膚瘙癢(15.7%)和腹瀉(11.3%)。所出現(xiàn)的不良事件嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致。
藥代動力學(xué)
靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時。吉非替尼每天給藥1次出現(xiàn)2-8倍蓄積，經(jīng)7-10劑給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，24小時間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。
吸收
分布
代謝
特殊人群
人群動力學(xué) ：在以人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)分析中，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族、或肌酐清除率之間有任何關(guān)系。
肝功能損害 在一項有31名實體瘤患者(他們中肝功能為正常的有14名，中度肝功能損害的有13名，由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的有4名)參加的臨床研究中對吉非替尼進(jìn)行了藥代動力學(xué)評價。研究表明，日服250 mg本品28天后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值(Cmaxss，AUC24SS)在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。4名由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者其穩(wěn)態(tài)值與肝功能正常組也相似。未在由肝硬化或肝炎引起肝功能損害的患者中進(jìn)行本品的研究。
毒理研究
致癌，致畸和生殖毒性 未進(jìn)行吉非替尼的致癌研究。在基因突變分析(細(xì)菌和體外哺乳動物細(xì)胞)和裂解試驗(體外哺乳動物細(xì)胞和體內(nèi)大鼠微核試驗)中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。
在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸形，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸形。
適應(yīng)癥
本品適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。
對于化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應(yīng)率指標(biāo)而確立的，尚無對照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長生存期方面的臨床受益。本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進(jìn)一步證實。
用法用量
本品的成人推薦劑量為250 mg(1片)，1日1次，口服，空腹或與食物同服。
如果有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)，不得使用其他液體。將片劑丟入水中，無需壓碎，攪拌至完全分散(約需10分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液。
無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量 ：年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。
劑量調(diào)整 ：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250 mg的劑量。
不良反應(yīng)
最常見(發(fā)生率20％以上)的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內(nèi)，通常是可逆性的。大約8％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(CTC標(biāo)準(zhǔn)3或4級)。因不良反應(yīng)停止治療的患者僅有1％。
各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良事件按發(fā)生頻率以降序排列(多見 ：≥ (greater than or equal to) 10％ ；常見 ：≥ (greater than or equal to) 1％且<10% ；少見 ：≥ (greater than or equal to) 0.1％且<1％；罕見 ：≥ (greater than or equal to) 0.01％且<0.1％ ；極罕見 ：<0.01％)。
可出現(xiàn)的不良事件總結(jié)如下 ：
消化系統(tǒng) ：多見腹瀉，主要為輕度(CTC1級)，少有中度(CTC2級)，個別報道嚴(yán)重伴脫水的腹瀉(CTC3級)。
常見惡心，主要為輕度(CTC1級) ；嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1或2級) ；厭食，輕度或中度(CTC1或2級) ；口腔粘膜炎，多為輕度(CTC1級) ；繼發(fā)于腹瀉，惡心，嘔吐或厭食的脫水口腔潰瘍。
少見胰腺炎。
皮膚及附件 ：多見皮膚反應(yīng)，主要為輕度或中度(CTC1或2級) ；膿皰性皮疹，在紅斑的基礎(chǔ)上有時伴皮膚干燥發(fā)癢。常見指甲異常。極罕見中毒性表皮壞死松懈癥和多形紅斑的報道，過敏反應(yīng)，包括血管形水腫和蕁麻疹。
代謝和營養(yǎng) ：常見肝功能異常，主要包括無癥狀性的輕度或中度轉(zhuǎn)氨酶升高(CTC1或2級)。
全身 ：常見乏力，多為輕度(CTC1級) ；脫發(fā) ；體重下降 ；外周性水腫。
少見可逆性角膜糜爛，有時伴睫毛生長異常。
極罕見角膜脫落 ；眼部缺血/出血。
血液和淋巴 ：常見出血，如鼻衄和血尿。少見在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(International Normalised Ratio)升高及/或出血事件 ；出血性膀胱炎。
呼吸 ：常見呼吸困難。少見間質(zhì)性肺病，常較嚴(yán)重(CTC3-4級。在全球進(jìn)行的臨床研究，擴大用藥/同情用藥，上市后使用中，約有158348名患者接受了本品治療，在日本以外的地區(qū)，包括約92821名患者，間質(zhì)性肺病總的發(fā)生率約為0.28％，在日本其發(fā)生率約為1.70％，包括約65527名患者，數(shù)據(jù)截至2004年6月2日)，已有致死性病例的報道。
禁忌癥
已知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者禁用。
警告
注意事項
接受本品治療的患者，偶爾觀察到發(fā)生間質(zhì)性肺病，患者通常出現(xiàn)急性的呼吸困難，伴有咳嗽，低熱，呼吸道不適和動脈血氧不飽和。短期內(nèi)該癥狀可發(fā)展得很嚴(yán)重，并報告有死亡。放射學(xué)檢查常顯示肺浸潤或間質(zhì)有毛玻璃樣陰影。已觀察到在出現(xiàn)該狀況的患者中，伴有原發(fā)性肺纖維化/間質(zhì)性肺炎/塵肺/放射性肺炎/藥物誘導(dǎo)性肺炎的患者死亡率較高。
處方醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測間質(zhì)性肺病發(fā)生的跡象，如果患者呼吸道癥狀加重，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實有間質(zhì)性肺病時，應(yīng)停止使用本品，并對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。
已觀察到無癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶升高。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。
已報道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(International Normalised Ratio，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR的改變。應(yīng)告誡患者當(dāng)以下情況加重時即刻就醫(yī)：
任何眼部癥狀 ；
嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉，惡心，嘔吐或厭食 ；
這些癥狀應(yīng)按臨床需要進(jìn)行處理。
隨機對照試驗證明，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中將本品和以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療方案合用，不會有額外的益處。因此，本品應(yīng)單用于既往接受過細(xì)胞毒性化療的非小細(xì)胞肺癌患者。
在一項對兒科患者進(jìn)行本品和放療治療的I/II期臨床研究中，33名入選患者(這些患者為新診斷出腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或未完全切除的幕上惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤)中，發(fā)生4例(1例死亡)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。在一項單用本品治療的臨床研究中，一位患者有室管膜瘤的兒童也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。接受本品治療的成年非小細(xì)胞肺癌患者腦出血風(fēng)險不太可能增高。
對駕駛及操縱機器能力的影響 ：在本品治療期間，可出現(xiàn)乏力的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機器時應(yīng)給予提醒。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期使用 ：目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸形，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸形。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。
哺乳期使用 ：在接受本品治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。
目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服5 mg/kg吉非替尼(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。
兒童用藥
目前尚無本品用于兒童或青春期患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。
藥物相互作用
對人肝微粒體進(jìn)行的體外試驗證實，吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP 3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)、抑制或為同一肝酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。動物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6。
影響吉非替尼的藥物 ：已證明的相互作用 - 抑制CYP3A4的藥物 ：在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑(一種CYP 3A4抑制劑)合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其他CYP 3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑，利托那韋同樣可能抑制吉非替尼的代謝。
升高胃pH值的藥物 ：在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥ (greater than or equal to) 5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。
理論上可能有相互作用的藥物 - 其他CYP 3A4誘導(dǎo)劑 ：誘導(dǎo)CYP 3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP 3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草)合用可降低療效。
吉非替尼對其他藥物的作用 ：已證明的相互作用 - 通過CYP 2D6代謝的藥物 ：在一項臨床試驗中，吉非替尼與美托洛爾(一種CYP 2D6酶底物)合用，使美托洛爾的暴露量升高35％。吉非替尼與其他由CYP 2D6代謝的藥物同服，可能會升高后者的血藥濃度。
理論上可能有相互作用的藥物 - 華法林 ：雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測其凝血酶原時間或INR的改變。
藥物過量
對于服用過量本品還沒有專門的治療方法，現(xiàn)在尚不知過量服用可能的癥狀。在I期臨床試驗中，少量患者服用到每天1000 mg的劑量，觀察到一些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率增加和嚴(yán)重程度升高，主要是腹瀉和皮疹。對于藥物過量引起的不良反應(yīng)應(yīng)給予對癥處理，特別是嚴(yán)重腹瀉應(yīng)給予適當(dāng)?shù)闹委煛?nbsp;
貯藏/有效期：30°C以下保存。有效期24個月。
TAG：吉非替尼 Gefitinib~Iressa ZD1839 易瑞沙
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