全反式維甲酸對急性白血病的研究分析

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2011/5/27 1:04:00

    全反式維甲酸臨床上主要用于治療得急性早幼粒細胞白血病。有報道顯示，維甲酸可增強骨髓基質細胞多種粘附分子的表達。一方面可促進骨髓正常造血；另一方面又可誘導微小殘留病變產生，導致多藥耐藥。體外實驗證實，AT R A可促進人BMSC內JWA基因表達。本研究通過檢測ATRA治療前后AP L患者骨髓基質細胞JWA表達水平及粘附能力變化，探討 ATRA作用下臨床病例骨髓基質細胞JWA基因表達對骨髓基質細胞粘附功能的影響。

    機體內一定濃度的維甲酸可調節細胞的增殖、分化、成熟，是機體正常生長發育和各種生理活動必不可少的重要因子。有報道，全反式維甲酸能明顯促進BMSCs層的粘附能力，藥理劑量的RA能增加BMSCs上I CAM-1的表達，提高BMS Cs對正常造血細胞和腫瘤細胞的粘附率，且I CAM-1表達上調與BMS Cs粘附率增加呈正相關；體外研究表明，a t R A能促骨髓增生異常綜合征( MDS ) 患者骨髓的造血能，臨床上使用ATRA 治療MDS，也取得一定的療效。以上證據表，AT-R A存在促進BMSCs功能的作用，在ATRA作用下，BMSCs對 CD3 4 +細胞的粘附能力可明顯增高，可能ATRA與上調ICAM-1及s i CAM- 1表達水平有關。

    研究認為，RA是通過與細胞核內特異性受體( RAR、RXR) 結合而發揮作用的。ATRA及順式維甲酸進人細胞與核內維甲酸受體或維甲類X受體結合，RAR及RXR形成異二聚體RAR／RXR或同二聚體RXR／RXR，RAR或RXR進一步結合于維甲酸靶基因的維甲酸反應元件 ( RARE) ，從而調控基因的轉錄和表達來實現其效應。由此可以推斷，R A是通過活化或抑制某些與細胞分化調控有關的基因的表達，來調控 BMSCs粘附、遷移功能的。通過改變這些特異性的效應基因表達，來增強BMS Cs功能，可能是促進RA治療作用的同時減少其毒副反應的有效途徑。

    JWA基因是受R A誘導的細胞骨架樣基因，表達高度保守，廣泛存在于多種人和動物組織。研究證實，維甲酸通過刺激JWA基因啟動子的轉錄活性上調JWA 表達，JWA基因及其編碼蛋白參與了細胞分化調控、氨基酸代謝、細胞骨架形成、DNA損傷與修復、氧化應激等多種功能的調控，ATRA介導的細胞分化和增殖改變至少部分是通過JWA基因的表達調控來實現，這提示JWA基因是ATR A受體后效應基因之一。我們前期通過體外實驗證實，BMS Cs內JWA mRNA表達水平與ATRA存在一定的濃度依賴關系；相關性分析顯示JWA mRNA表達水平與BMSC表面粘附分子表達、粘附能力、遷移細胞數之間呈顯著正相關，提示ATRA可能通過上調JWA基因的表達調控BMSCs功能。本研究通過對臨床病例，進一步證實了體內J WA基因表達增高可增強BMsc的粘附能力，這為研究BMSCs功能的基因調控機制提供一個新的思路，進一步闡明JWA基因對BMSCs功能的調控機制，可能為體外基因修飾增強BMSCs功能、提高BMSC移植效率，提供一個高效的基因靶點。
    本研究得出，ATRA可能通過上調JWA基因表達，促BMSC粘附功能。

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