治療前列腺癌藥物比卡魯胺臨床使用概述

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2010/4/20 6:08:00

    比卡魯胺（I，bicalutamide）化學(xué)名為N-［4-氰基-3-（三氟甲基）苯基］-3-（4-氟苯硫酰基）-2-甲基-2羥基丙酰胺，是英國(guó)Zeneca（捷利康）制藥公司開發(fā)的一一個(gè)較新的非甾體抗雄激素類藥物，1995年在英國(guó)率先上市，商品名:Casodex。我國(guó)于1999年批準(zhǔn)進(jìn)口比卡魯胺片劑（規(guī)格:50mg），進(jìn)口許可證號(hào)為:X-1999-0358，進(jìn)口商品中文名:康士得。它是一個(gè)純抗雄激素藥物，作用特異性強(qiáng)，口服有效，給藥方便，耐受性好，且有較長(zhǎng)的半衰期［1］。由于其獨(dú)特的療效，在國(guó)內(nèi)外多用于晚期前列腺癌的聯(lián)合治療［2］。目前，國(guó)外已核準(zhǔn)150mg劑量的比卡魯胺用于治療早期前列腺癌［3］。

    國(guó)內(nèi)現(xiàn)有多家單位正在研制開發(fā)比卡魯胺原料及其片劑，預(yù)計(jì)隨著國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家的增多，該品種的價(jià)格將大幅度地下降，這將給廣大醫(yī)生患者帶來更多的選擇機(jī)會(huì)。

    本文就比卡魯胺的合成、藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)以及臨床應(yīng)用的一些資料綜述如下。

1 合成
1.1 以溴丙酮為起始原料，經(jīng)與4-氟苯硫酚縮合、氰化鉀羰基加成、水解成α-羥基酸，再與2-三氟甲基-4-氨基苯腈縮合，加間氯過氧化苯甲酸，發(fā)生氧化反應(yīng)，生成比卡魯胺。

1.2 以2-甲基丙烯酸甲酯為起始原料，加過氧化氫，環(huán)氧化成2，3-環(huán)氧基-2-甲基丙酸甲酯，經(jīng)與4-氟苯硫酚縮合、水解成2-羥基酸，再與2-三氟甲基-4-氨基苯腈縮合，加間氯過氧化苯甲酸，發(fā)生氧化反應(yīng)，生成比卡魯胺。

1.3 以2-甲基丙烯酰氯為起始原料，與2-氰基-5氨基三氟甲苯發(fā)生縮合反應(yīng)，生成N-［4-氰基-3-（三氟甲基）苯基］-2-甲基-2-丙烯酰胺，加間氯過氧化苯甲酸，發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)，生成N-［4-氰基-3-（三氟甲基）苯基］-2，3-環(huán)氧-2-甲基丙酰胺再與對(duì)氟苯硫酚發(fā)生縮合反應(yīng)，縮合物加間氯過氧化苯甲酸，發(fā)生氧化反應(yīng)，生成比卡魯胺。

2 藥效學(xué)研究
　　2.1 抗雄性激素作用比卡魯胺能夠與猴、大鼠、狗、人等的前列腺雄性激素受體結(jié)合，抑制基因表達(dá)和雄性激素促進(jìn)的細(xì)胞生長(zhǎng)，起完全的抗雄激素作用，是一個(gè)強(qiáng)效抗雄性激素藥，其作用具有外周選擇性。比卡魯胺是消旋物，其抗雄激素作用僅僅出現(xiàn)在（R）-結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)體上。

    口服25mg/kg，比卡魯胺可使Dunning R3327H移植的大鼠前列腺癌的生長(zhǎng)顯著減慢，其作用與手術(shù)或LH釋放激素激動(dòng)劑戈舍瑞林（goserelin，Zoladex）等效，強(qiáng)于氟他胺。
　
　　2.2 對(duì)動(dòng)物睪丸功能的影響比卡魯胺能引起狗前列腺和睪丸萎縮，口服ED 50 為0.1mg/kg，約為氟他胺強(qiáng)度的50倍。雄性大鼠（23天齡），分別皮下注射溶媒，每天給藥比卡魯胺或氟他胺1mg、2mg、5mg或10mg，連續(xù)給藥10天。結(jié)果顯示:每天給藥比卡魯胺10mg能使睪丸的重量減輕，血清黃體生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）和32-雄烷二醇顯著增加。

    2.3 對(duì)激素依賴性癌模型的影響采用大鼠激素依賴性癌模型（包括前列腺癌和乳腺癌），用比卡魯胺治療15天，可使前列腺和精囊的重量明顯降低，血清睪丸素濃度顯著升高。比卡魯胺能顯著抑制LNCap/FGC前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，在除去激素的介質(zhì)中也有活性，而添加睪丸丙酸鹽則能消除這種抑制作用，表明作用方式是以雄激素受體為媒介。比卡魯胺對(duì)前列腺癌的大鼠有明顯的抑制作用。

3 毒理學(xué)研究

3.1 急毒和長(zhǎng)毒比卡魯胺的毒理學(xué)與該藥的非類固醇抗雄激素的藥理活性密切相關(guān)，可使動(dòng)物前列腺、睪丸和精囊萎縮，比卡魯胺對(duì)大鼠、小鼠和狗可引起肝腫大，是一種混和的功能氧化酶誘導(dǎo)劑，可導(dǎo)致大鼠的甲狀腺肥大和腺瘤，引起雄性小鼠的肝細(xì)胞癌;比卡魯胺可使狗在沒有任何病理改變的情況下出現(xiàn)心電圖P-R間期可逆性縮短。比卡魯胺的這些毒理作用在人臨床實(shí)驗(yàn)中均沒有發(fā)現(xiàn)。

3.2 生殖毒性用成年雄性大鼠，每天灌服比卡魯胺20mg/kg，連續(xù)3～8周。結(jié)果顯示:比卡魯胺不影響精子的發(fā)生。在每天給予250mg/kg的雄性大鼠上，沒有觀察到對(duì)生育能力有影響。

3.3 致癌致突變在雌、雄大鼠和小鼠為期兩年的口服致癌研究中，每天給予比卡魯胺5mg/kg、15mg/kg、75mg/kg，鑒定對(duì)各種各樣腫瘤的靶器官作用。每天給予比卡魯胺75mg/kg的雄性小鼠肝癌發(fā)生率有少量增加，每天給予≥5mg/kg的大鼠良性甲狀腺小囊細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加。這些瘤形成的變化是動(dòng)物毒性研究中觀察到的與肝酶誘導(dǎo)作用有關(guān)的非瘤形成變化的發(fā)展。成年男性給予比卡魯胺后沒有觀察到酶的誘導(dǎo)作用，沒有表現(xiàn)出基因毒性致癌作用。

4 藥代動(dòng)力學(xué)研究

    比卡魯胺口服給藥后吸收良好，沒有證據(jù)表明食物對(duì)其生物利用度存在任何與臨床相關(guān)的影響。比卡魯胺經(jīng)口服吸收后，（S）-異構(gòu)體相對(duì)（R）-異構(gòu)體消除較為迅速，后者的血漿半衰期為一周。在比卡魯胺的每日量下，（R）-異構(gòu)體因其半衰期長(zhǎng)，在血漿中蓄積了約10倍，因其抗雄性激素作用僅僅出現(xiàn)在（R）-結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)體上，故本品非常適合每日一次的口服。當(dāng)成年男性每日服用比卡魯胺50mg時(shí)，（R）-異構(gòu)體的穩(wěn)態(tài)血漿濃度約9μg/ml，穩(wěn)態(tài)時(shí)有效（R）-異構(gòu)體占總循環(huán)藥量的99%。（R）-異構(gòu)體的藥代動(dòng)力學(xué)不受年齡、腎損害或輕、中度肝損害的影響。有證據(jù)表明在嚴(yán)重肝損害病例中，（R）-異構(gòu)體血漿清除較慢。比卡魯胺與蛋白高度結(jié)合（96%）并被廣泛代謝（經(jīng)氧化及葡萄糖醛酸化），其代謝產(chǎn)物以幾乎相同的比例經(jīng)腎及膽消除。

5 臨床應(yīng)用

    5.1 適應(yīng)證與黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物或外科睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療。

    5.2 用法用量口服，一日一次，一次1片（50mg），用比卡魯胺治療應(yīng)與LHRH類似物或外科睪丸切除術(shù)治療同時(shí)開始。

    5.3 不良反應(yīng) 比卡魯胺一般來說有良好的耐受性，少有因不良反應(yīng)停藥的情況，本品主要的副反應(yīng)為其藥理作用而引起的某些預(yù)期反應(yīng)，包括面色潮紅、瘙癢、乳房觸痛和男性乳房女性化，可隨睪丸切除術(shù)減輕。比卡魯胺也可能引起腹瀉、惡心嘔吐和乏力。肝功能改變（轉(zhuǎn)氨酶水平升高、黃疸）已經(jīng)在比卡魯胺的臨床試驗(yàn)中被觀察到，這種改變常常是短暫的，無論是繼續(xù)治療還是隨即中止治療均可逐漸消退或改善。在使用比卡魯胺與LHRH類似物聯(lián)合用進(jìn)行臨床研究期間還觀察到下列副作用（臨床試驗(yàn)者認(rèn)為可能與藥物相關(guān)且發(fā)生率大于1%），這些副作用與藥物的使用沒有因果關(guān)系，有些是老年人日常固有的，包括:心血管系統(tǒng):心力衰竭。消化系統(tǒng):厭食、口干、消化不良、便秘、胃腸脹氣。中樞神經(jīng)系統(tǒng):頭暈、失眠、嗜睡、性欲減低。呼吸系統(tǒng):呼吸困難。泌尿生殖系統(tǒng):陽(yáng)痿、夜尿增多。血液系統(tǒng):貧血。皮膚及其附件:脫發(fā)、皮疹、出汗、多毛。代謝及營(yíng)養(yǎng):糖尿病、高血糖、周圍性水腫、體重增加，體重減輕。軀干:腹痛、胸痛、頭痛、骨盆痛、寒戰(zhàn)。

    禁忌:對(duì)比卡魯胺過敏的患者禁用、兒童及婦女禁用。注意事項(xiàng):比卡魯胺廣泛在肝臟代謝，數(shù)據(jù)表明嚴(yán)重肝損害的患者藥物消除可能會(huì)減慢，由此可能導(dǎo)致蓄積，所以比卡魯胺對(duì)中、重度肝損傷的患者應(yīng)慎用，并要定期檢查肝功能。

    5.4 老年患者用藥本品適用于成年男性包括老年人，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)功能和代謝功能較差的老年患者使用本品時(shí)，應(yīng)進(jìn)行觀察與監(jiān)護(hù)。

    5.5 藥物相互作用比卡魯胺與LHRH類似物之間無任何藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用，與常見的處方藥合用未出現(xiàn)相互作用。體外研究表明:比卡魯胺可以與雙香豆素類抗凝劑，如華法令競(jìng)爭(zhēng)其蛋白結(jié)合點(diǎn)。因此建議在已經(jīng)接受雙香豆素類抗凝劑治療的病人，如果開始服用比卡魯胺，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。

    5.6 藥物過量沒有人類過量的經(jīng)驗(yàn)，沒有特效的解藥，應(yīng)該對(duì)癥治療。透析可能沒有幫助，因?yàn)楸瓤敯放c蛋白高度結(jié)合且在尿液中以非原形排泄。但一般的支持療法是需要的，這包括生命體征的密切監(jiān)測(cè)。

6 結(jié)束語(yǔ)

    前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的腫瘤。在美國(guó)前列腺癌占男性癌癥死亡的第2位，僅次于肺癌。我國(guó)屬于前列腺癌低發(fā)國(guó)家之一，發(fā)病率約為1/10萬，但有逐年上升的趨勢(shì)。北京、南京、上海報(bào)告前列腺增生手術(shù)標(biāo)本中，病理連續(xù)切片標(biāo)本前列腺癌的檢出率為5%～20% ［17］。前列腺癌的臨床治療目前主要為手術(shù)配合內(nèi)分泌治療法、化學(xué)治療、基因治療等。對(duì)于中晚期前列腺癌病人，內(nèi)分泌治療依然是臨床上重要的治療方法。

    比卡魯胺為非甾體類抗雄激素藥物，沒有其他激素的作用。它與雄激素受體結(jié)合而使其無有效的基因表達(dá)，從而避免激素的刺激，導(dǎo)致前列腺癌的萎縮。

    本品使用方便、安全、副作用小，并且避免了睪丸切除術(shù)后病人的心理變態(tài)和雌激素治療引起的副作用，提高了病人的生活質(zhì)量，從而被廣泛應(yīng)用。

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