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初始他莫昔芬治療后的內分泌治療選擇

來源：中國醫學論壇報作者：江北(整理) 瀏覽：發布時間：2009/11/19 8:28:00

    很多乳腺癌是激素依賴性的，作為經典的雌激素受體（ER）抑制劑，他莫昔芬一直是ER陽性乳腺癌患者外科治療和化療后最常用的內分泌治療藥物。但越來越多的臨床研究顯示，對于絕經期乳腺癌患者，第三代芳香化酶抑制劑（AI）能更好改善患者預后。因此在臨床上遇到既往確診的乳腺癌患者，并已接受他莫昔芬治療2~3年，是否轉換為AI治療的問題就擺在醫生面前。是繼續他莫昔芬治療至5年然后停止治療，或轉換為AI繼續治療2~3年，還是完成他莫昔芬5年的治療然后再接受5年的AI類治療？在ECCO 15-ESMO 34的衛星會上，英國倫敦帝國學院的查爾斯•庫姆斯（Charles Coombes）教授對乳腺癌患者內分泌治療選擇的問題做了精彩講解。

他莫昔芬和AI的特點
    在選擇治療方案之前，必須了解他莫昔芬和AI類藥物不同的作用機制和特點。
    他莫昔芬的化學結構與雌激素相似，可在乳腺組織中與雌激素競爭性結合相同的受體，但并不激活受體，從而使雌激素的作用降低，抑制激素依賴癌細胞的增殖。
    他莫昔芬的雌激素抑制作用在其他器官的主要表現類似于絕經期癥狀，包括熱潮紅、肌肉關節酸痛、乏力和脂肪肝等，還會導致血栓栓塞幾率增加。他莫昔芬與子宮內膜細胞表面的雌激素受體結合后產生弱雌激素樣作用，因此長期服用后子宮內膜癌的發病風險會增高。
    AI類作用機制是通過抑制芳香化酶的活性，阻斷雄激素轉化為雌激素，而這正是絕經后婦女體內雌激素的主要來源。AI還可通過抑制腫瘤細胞內芳香化酶活性，降低腫瘤組織內雌激素水平。因此特別適用于絕經后激素依賴性乳腺癌的治療。
    值得注意的是他莫昔芬的雌激素抑制作用可能會導致暫時性停經，因此會對判斷圍絕經期患者是否停經造成困難，需要仔細分辨。

轉換方案同序貫方案的區別
    對具體治療方案的選擇要根據循證醫學的證據，并認真判斷所參照的臨床試驗是否符合患者情況。
    目前關于AI和他莫昔芬比較的臨床研究有很多，可分為直接比較AI和他莫昔芬單藥治療療效的研究，和他莫昔芬治療2~3年后換用AI治療的轉換方案/序貫方案研究。單藥直接比較的研究（如ATAC、BIG 1-98）沒有發現與他莫昔芬相比，AI能夠顯著降低死亡率，而轉換方案研究則證實AI能夠顯著降低死亡率。采用轉換方案的主要有IES 031研究、ARNO研究、ITA研究，采用序貫方案的主要有BIG 1-98研究、TEAM研究、ABCSG-8研究。
    轉換方案和序貫方案雖然都是更換藥物的研究，但他們的研究設計有很大不同，主要區別在于它們的隨機點的設定（圖1）。轉換方案試驗納入的研究對象是已接受他莫昔芬治療2~3年的患者，而后隨機分為他莫昔芬治療組和AI治療組，隨機分組點即為轉換為AI治療的時間點，試驗分析的事件從轉換時開始（2~3年的他莫昔芬治療之后），不包括之前2~3年間的事件。而序貫方案試驗納入的研究對象是未經他莫昔芬治療的患者，隨機分為他莫昔芬治療5年組和他莫昔芬治療2年再AI治療3年組，隨機點即為內分泌治療開始的時間（從他莫昔芬治療開始），試驗分析的事件為從內分泌治療開始后的所有事件。
    AI類藥物不適于絕經前婦女，因此對于絕經前和圍絕經期患者，必須使用他莫昔芬作為內分泌治療藥物。尤其在我國，絕經前發病的乳腺癌患者占多數，初始接受他莫昔芬治療的患者更常見，因此，轉換方案對我國臨床實踐有特別重要的循證意義。

轉換方案的循證證據——IES 031研究
    在所有轉換方案研究中，IES 031研究無論從樣本量，試驗設計，還是隨訪時間看（366個研究中心，37個國家，20個合作研究組，共納入4724例患者，中位隨訪已至91個月），都是最嚴謹可靠的（表1）。IES 031研究的患者納入標準為絕經期（大于等于55歲，停經2年以上或診斷時停經1年以上）、ER陽性或未知，接受他莫昔芬治療2~3年的患者，主要終點為基于任何位置的原發乳腺癌復發、新發對側乳腺癌或任何原因導致的死亡的無病生存率（DFS）。
    91個月隨訪結果顯示，在ITT人群中，與他莫昔芬組相比，依西美坦組DFS比例顯著升高（HR：0.84，95%可信區間0.75~0.94，P=0.002），5年時兩組DFS絕對差為2.8%（95%可信區間 1.1~4.4）。在隨機分組后，ER狀態未知患者中檢測出122例ER表達陰性患者，在排除這些患者數據后分析顯示，依西美坦組DFS相對風險下降18%（HR：0.82，95%可信區間 0.73~0.92，P=0.0009），5年時兩組DFS絕對差為3.0%（95%可信區間 1.3~4.6）。在治療結束后至隨訪91個月，依西美坦組DFS仍顯著高于他莫昔芬組，說明依西美坦轉換方案使患者長期獲益。
    在ER+/未知的患者中，總生存率（OS）相對危險下降14%（HR：0.86，95%可信區間 0.75~0.99，P=0.04），5年時兩組OS絕對差為1.4%（95%可信區間 0.1~2.5），而8年時兩組OS絕對差為2.4%（95%可信區間 0.1~4.8）（圖2），說明在OS方面，依西美坦轉換治療使患者長期獲益增加。
    各個亞組的分析也均顯示依西美坦治療使患者獲益，孕激素受體陽性與否不影響依西美坦療效。其他療效終點的分析如無乳腺癌生存期、到遠處復發時間、到發生對側乳腺癌時間，無論是ITT人群還是ER+/未知人群，依西美坦均顯著優于他莫昔芬。
    藥物不良反應是治療方案選擇中不可缺少的因素。在IES研究中，絕大部分不良事件為輕度到中度，與藥物的雌激素抑制藥理作用有關。最常見的不良事件為熱潮紅、疲勞、頭痛，在兩組之間無顯著差別，依西美坦組關節疼痛和骨折的發生率略高。依西美坦組嚴重婦科不良反應（如陰道流血、子宮擴張刮除術）發生率明顯低于他莫昔芬組（7% 對10.6%，P=0.0001），子宮內膜增生，子宮息肉、纖維瘤等發生率也明顯低于他莫昔芬組。使用生活質量評價TOI（Trial Outcome Index）表對前24個月的患者生存質量分析顯示，兩組患者生存質量均較好而且穩定，治療藥物沒有對生存質量造成明顯影響。
    IES 031研究的結果證實，與他莫昔芬連續治療5年相比，他莫昔芬治療2~3年后換用依西美坦治療可顯著提高患者DFS和OS。IES 031研究更長的隨訪時間顯示在接受轉換方案治療結束后，患者可以長期獲益。在IES 031研究中，患者對依西美坦耐受良好，無意外不良事件發生，在提高生存率的同時使不良事件最小化。IES 031研究為在服他莫昔芬的患者接受轉換治療方案提供了有力的循證醫學證據，已接受他莫昔芬治療2~3年的患者應考慮更換依西美坦治療。