【藥品名稱】

通用名稱：鹽酸埃克替尼片

商品名稱：凱美納

英文名稱：Icotinib Hydrochloride Tablets

漢語拼音：Yansuan Aiketini Pian

【成份】
凱美納主要成份為鹽酸埃克替尼
化學名稱：4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4鹽酸鹽。
分子式：C22H21N3O4·HCl
分子量：427.88

【性狀】
凱美納為棕紅色薄膜衣片，去除包衣后顯類白色。

【適應癥】
凱美納單藥適用于治療既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往化療主要是指以鉑類為基礎的聯合化療。

該適應癥主要基于一項隨機、對照、雙盲研究中顯示出鹽酸埃克替尼（以下簡稱埃克替尼）對于這類患者無進展生存期的療效不劣于吉非替尼，進一步的總生存數據尚在收集中。

該研究中獲得表皮生長因子受體（EGFR）突變檢測結果的亞組人群初步分析結果顯示，EGFR突變型患者療效優于野生型患者，但對于EGFR突變型或野生型亞組人群的作用差別尚需進一步大樣本研究證實。

對于不同病理類型的亞組人群分析結果初步提示，非鱗癌患者療效優于鱗癌患者。同樣，對于鱗癌和非鱗癌亞組人群的作用差別尚需進一步大樣本研究證實。
建議經治醫生結合同類藥物相關研究結果及患者自身狀況綜合考慮適宜的治療選擇。

【用法用量】
凱美納的推薦劑量為每次125mg（1片），每天三次。口服，空腹或與食物同服，高熱量食物可能明顯增加藥物的吸收。

劑量調整：

當患者出現不能耐受的皮疹、腹瀉等不良反應時，可暫停（1～2周）用藥直至癥狀緩解或消失；隨后恢復每次125mg（1片），每天三次的劑量；

對氨基轉移酶輕度升高[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）及天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）低于100IU/L]的患者可繼續服藥但應密切監測；對氨基轉移酶升高比較明顯(ALT及AST在100IU/L以上)的患者，可暫停給藥并密切監測氨基轉移酶，當氨基轉移酶恢復（ALT及AST均低于100IU/L，或正常）后可恢復給藥。

目前尚無針對特殊人群包括老年、兒童、孕婦或肝、腎功能不全患者的臨床研究結果。

對在不同年齡和性別等患者血藥濃度資料分析結果顯示患者的血藥濃度不受年齡和性別等因素的影響，故不推薦根據年齡和性別調整劑量。

【不良反應】
埃克替尼的安全性評估是基于312例晚期NSCLC患者的研究數據，包括224例接受125mg每天三次劑量的治療。總體上埃克替尼耐受性良好。

III期臨床試驗（ICOGEN）最常見不良反應為皮疹（39.5%）、腹瀉（18.5%）和氨基轉移酶升高（8.0%），絕大多數為I～II級，一般見于服藥后1-3周內，通常是可逆性的，無需特殊處理，可自行消失。表1列出了在ICOGEN試驗中報道的發生率≥1%的不良反應。

【禁忌】
已知對該活性物質或該產品任一賦形劑有嚴重過敏反應者。

【注意事項】
1、據文獻報道，接受吉非替尼和厄洛替尼治療的東方人群間質性肺病（ILD）發生率分別為2-3%和1-2%。在ICOGEN臨床研究中未觀察到發生間質性肺病。間質性肺病患者通常出現急性呼吸困難，伴有咳嗽、低熱、呼吸道不適和動脈血氧不飽和等。短期內該癥狀可發展得很嚴重，并致患者死亡。放射學檢查常顯示肺浸潤或間質有毛玻璃樣陰影。

經治醫生治療期間應密切監測間質性肺病發生的跡象，如果患者出現新的急性發作或進行性加重的呼吸困難、咳嗽，應中斷凱美納治療，立即進行相關檢查。當證實有間質性肺病時，應停止用藥，并對患者進行相應的治療。

文獻報道，出現間質性肺病的高風險因素包括：吸煙、較差的體力狀態（PS≥2）、在CT掃描上正常肺組織覆蓋范圍≤50%、距非小細胞肺癌診斷時間較短（<6個月）、原有間質性肺炎、年齡較大(≥55歲)、伴有心臟疾病。存在上述高風險因素的患者使用凱美納治療時應謹慎。

2.已觀察到少數患者一過性肝氨基轉移酶升高。因此，建議定期檢查肝功能，特別是在用藥的前一個月內。肝臟氨基轉移酶輕度升高的患者應慎用凱美納。氨基轉移酶中度升高或以上的患者需暫停用藥，監測氨基轉移酶直至其升高緩解或消失可恢復用藥。

3.如以下情況加重，應即刻就醫：新的急性發作或進行性加重的呼吸困難、咳嗽；嚴重或持續的腹瀉、惡心、嘔吐或厭食。

4.對駕駛及操縱機器能力的影響：在凱美納治療期間，可出現乏力的癥狀，出現這些癥狀的患者在駕駛或操縱機器時應給予提醒。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
1.目前尚無凱美納用于妊娠期女性的臨床資料。動物實驗結果表明，在器官發生期給予可對母體產生毒性的高劑量埃克替尼，在大鼠中可觀察到死胎率升高，部分胎鼠頸背部或眼周淤血。在大鼠中未觀察到外觀、內臟畸形及骨化率異常。
建議育齡女性在接受凱美納治療期間避免妊娠。

2.哺乳期使用：目前尚無凱美納用于哺乳期女性的臨床資料。尚不清楚埃克替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳中。
建議哺乳母親在接受凱美納治療期間停止母乳喂養。

【兒童用藥】
目前尚無凱美納用于18歲以下兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

【老年用藥】
目前尚無特殊針對老年患者的臨床研究資料。在ICOGEN研究中受試者年齡65歲以上患者占19.0%。與65歲以下受試者相比，65歲以上患者的平均用藥時間（天數）略高于65歲以下組，皮疹、腹瀉和氨基轉移酶升高的發生率略低于后者，療效相近。

【藥物相互作用】
目前埃克替尼尚未進行正式的藥物相互作用研究。體外試驗表明，埃克替尼主要通過細胞色素P-450單加氧酶系統的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，未發現對大鼠肝P450酶有明顯誘導作用。

因此，在與下列藥物合用時應注意潛在的藥物相互作用：CYP2C19誘導劑（如氨魯米特）和CYP3A4誘導劑（如奈夫西林、奈韋拉平、苯巴比妥和利福霉素類）；CYP2C9底物（如華法林）和CYP3A4底物（如苯二氮卓類、鈣通道阻斷劑、那格列奈、麥角堿衍生物等）。

【藥物過量】
目前尚不清楚過量服用埃克替尼可能產生的癥狀，也沒有針對服用過量埃克替尼的特異治療方法。在I期臨床試驗中，部份患者服用劑量達400mg，每日三次時，不良反應（主要是皮疹和腹瀉）的發生率和嚴重程度均增加。對于服用藥物過量引起的不良反應應給予對癥治療，特別是嚴重腹瀉應給予及時的治療。

【藥理作用】
埃克替尼是一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑。埃克替尼抑制EGFR酪氨酸激酶活性的半數有效濃度（IC50）為5nM，在所測試的88種激酶中，500nM濃度的埃克替尼只對EGFR野生型及其突變型有明顯的抑制作用，對其它激酶均沒有抑制作用，提示埃克替尼是一個高選擇性的EGFR激酶抑制劑。體外研究和動物實驗表明埃克替尼可抑制多種人腫瘤細胞株的增殖。

【毒理研究】
臨床前研究資料表明，埃克替尼安全性良好，僅在犬連續多次給藥270天時，在60mg/kg給藥劑量組見氨基轉移酶偏高等可逆性毒性反應。
在基因突變分析（細菌和體外哺乳動物細胞）、體外哺乳動物細胞和體內小鼠微核試驗中，埃克替尼未顯示遺傳毒性作用。埃克替尼對雄性小鼠生殖功能及生殖系統無明顯影響，對Wistar大鼠無致畸胎作用。
埃克替尼對孕鼠生殖功能及胚胎生長發育有抑制作用。在高劑量（300mg/kg）時，可使活胎率和胎重顯著下降，部分胎鼠頸背部或眼周淤血，但未見外觀、內臟畸形及骨化率異常。
目前尚未開展致癌性研究。

【藥代動力學】
凱美納分別在22例健康受試者和71例晚期NSCLC患者中分別進行了不同劑量單次和多次給藥的藥代動力學研究；口服后吸收迅速，分布廣泛。平均血漿半衰期為約6小時，健康志愿者和癌癥患者沒有明顯區別。埃克替尼口服7-11天后達到穩態，沒有明顯的蓄積。
吸收：
藥代動力學結果顯示，晚期NSCLC患者單次口服125mg劑量后埃克替尼吸收迅速，達峰時間在0.5-4hr，平均Cmax分別為1400±547.52ng/mL，平均AUC0-last為3.4±1.21hr?mg/L。

晚期NSCLC患者每日3次每次口服125mg，連續7-11日即可達到穩態。達穩態以后，受試者單次服用125mg后的達峰時間分別在1.5hr（0-4hr）；平均Cmax為1860±721.84ng/mL；平均AUC0-last為5.89±2.21hr?mg/L。

在健康受試者中高熱卡食物可顯著增加其吸收Cmax增加59%，AUC增加79%。在晚期NSCLC患者中沒有比較食物對吸收的影響。

分布：

晚期NSCLC患者單次口服150mg（空腹服藥）后，平均CL/F為13.3±4.78L/hr；平均Vz/F為115±63.26L。125mg劑量組腎累積排泄量Ae24h為0.234±0.1mg。125mg劑量組埃克替尼經尿排泄百分比分別為0.187%。

達到穩態后，晚期NSCLC患者單次服用125mg后，腎累積排泄Ae8h為0.544±0.31mg，埃克替尼經尿排泄百分比為0.436%。

空腹和餐后服用埃克替尼的平均分布容積分別為355L和113L，提示其在組織內分布廣泛。

代謝：

體外試驗表明，埃克替尼主要通過細胞色素P-450單加氧酶系統的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，未發現對大鼠肝P450酶明顯誘導作用。

埃克替尼在人體主要經肝臟代謝，存在29種代謝產物，其中19種I相代謝產物，10種II相代謝產物。I相代謝反應為4-羥基喹啉環的側鏈開環與開環后氧化反應、苯乙炔環15位羥基化和14位乙炔氧化，II相代謝反應為葡萄糖醛酸與硫酸結合反應。

單次給藥時五種主要代謝產物Cmax總和為原藥的19%～29%，其半衰期在5～16.5小時之間。多次連續給藥后，五種主要代謝產物在7天左右達到穩態，其Cmax和AUC總和為原藥的18%，谷濃度總和相當于原藥的29%。

消除：

空腹和餐后服用埃克替尼總的血漿清除率分別為46L/hr和22L/hr。主要通過糞便與尿液排泄（79.5%），其中糞便排泄占74.7%。排出形式以代謝產物為主（81.4%，），原型藥物占18.6%。

尚未針對特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能損傷人群進行藥代動力學研究。

【貯藏】
遮光、密封保存。

【規格】
125mg*21片/盒

【有效期】
12個月。

【批準文號】
國藥準字H20110061

【生產企業】
浙江貝達藥業有限公司

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