HER2陽性乳腺癌治療的基本原則和新策略

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/11/8 11:44:00

軍事醫學科學院307醫院乳癌科江澤飛

人表皮生長因子受體-2(HER2)是重要的乳腺癌預后判斷因子,HER2陽性(過表達或擴增)的乳腺癌,其臨床特點和生物學行為有特殊表現,治療模式也與其他類型的乳腺癌有很大的區別。曲妥珠單抗(赫賽汀,Herceptin)做為抗HER2分子靶向治療藥物的代表,是目前多項治療指南推薦的HER2陽性乳腺癌的基本治療組成。

HER2陽性的定義及檢測基本原則

準確判斷HER2狀態,應該在有很好技術資質的病理實驗室進行,為了達到HER2檢測方法以及結果判定的統一和準確,美國病理學會和《中華病理學雜志》已發表了HER2檢測指南:①HER2陽性定義為免疫組化(IHC)結果為3+或熒光原位雜交(FISH)陽性或顯色原位雜交(CISH)陽性。文獻報道,3種檢測方法在IHC 3+乳腺癌中的符合率高達98%。②HER2臨界值為IHC 2+ 、FISH檢測HER2基因/染色體比值平均為1.8~2.2、CISH 檢測HER2基因拷貝數為4~6倍時,應補充進行其他準確度保持95%一致的檢測。③HER2陰性為IHC 0~1+,病理分型為導管癌、分級高、雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)低表達或陰性、臨床病程進展快,或IHC 3+ ,但非導管癌、分級低、ER/PR陽性,可對其余細胞進行再次檢測,或重新進行IHC、CISH或FISH檢測以最終判斷HER2表達情況。

HER2陽性復發轉移性乳腺癌的赫賽汀治療原則

赫賽汀的合理使用時機

    盡管多次化療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者,接受赫賽汀治療有一定療效,但將赫賽汀二、三線單藥治療結果與赫賽汀一線單藥及聯合紫杉醇治療效果比較,結果顯示,一線給予赫賽汀可使患者更多獲益,也就是說早用早獲益。1級證據顯示,赫賽汀聯合化療一線治療可為HER2陽性轉移性乳腺癌患者提供最大生存獲益(表1)。

最佳聯合治療策略
    在以往發表的110多項赫賽汀聯合用藥治療轉移性乳腺癌的研究中,能與之搭配的藥物幾乎覆蓋所有可利用的化療藥物(如紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、卡培他濱和吉西他濱)和內分泌藥物(如阿那曲唑)。試驗結果客觀緩解率為50%~91%,中位緩解期為7.3~14個月,中位進展時間為4.4~17個月,中位生存時間介于16.3~32.2個月。

    綜合目前研究結果,赫賽汀聯合紫杉醇或多西他賽,可以做為蒽環類化療失敗的HER2陽性轉移性乳腺癌的首選化療方案。紫杉類化療失敗的HER2轉移性乳腺癌的首選方案可以是赫賽汀聯合長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱,可根據患者計劃接受化療藥物的情況,選擇與赫賽汀聯合的化療方案。

赫賽汀與內分泌治療聯合應用

    赫賽汀聯合阿那曲唑與單用阿那曲唑治療HER2陽性與ER/PR陽性晚期乳癌比較的國際多中心Ⅲ期隨機研究結果顯示,聯合治療組的無進展生存期、臨床獲益率和至疾病進展時間均顯著優于阿那曲唑單藥組(P值分別為0.0016、0.026和0.0007),所以赫賽汀聯合芳香化酶抑制劑可用于治療HER2與激素受體陽性的絕經后轉移性乳腺癌患者。

HER2陽性乳腺癌的赫賽汀輔助治療原則

    4項包括1.3萬例患者的赫賽汀術后輔助治療臨床研究結果顯示,HER2陽性的患者,用赫賽汀進行術后輔助治療復發風險降低約50%,死亡風險降低約30%。所以,2006年美國國家綜合癌癥網(NCCN)和中國版cNCCN指南均強調了HER2狀態在輔助治療選擇上的重要作用,并推薦赫賽汀為HER2陽性患者的術后輔助治療。

    赫賽汀輔助治療顯著提高無病生存率(DFS):HERA研究中所有HER2陽性患者術后完成至少4個周期化療后,被隨機分為赫賽汀1年治療組、2年治療組和觀察組。2007年Lancet發表的HERA研究中位隨訪2年的結果顯示:赫賽汀1年治療組患者DFS較觀察組絕對值升高6.3%,OS絕對提高2.7%,1年赫賽汀治療降低患者死亡風險34%。

    北美的NSABP B-31和NCCTG N-9831研究,比較了可手術乳腺癌患者術后4個周期AC(多柔比星+環磷酰胺)后再用4個周期紫杉醇,加或不加赫賽汀治療52周的療效。2005年《新英格蘭醫學雜志》上報道了這兩項研究結果。結果顯示,赫賽汀治療組與不用赫賽汀組比較,3年DFS絕對值升高12%,復發風險降低52%,死亡風險降低33%(圖1)。BCIRG-006研究結果則證明,赫賽汀在早期乳腺癌輔助治療中與非蒽環類方案的療效相仿。

    1級證據(最可信級)顯示赫賽汀可為早期HER2陽性乳腺癌患者提供生存益處,降低死亡風險(表2)。

    以上臨床研究結果表明,HER2陽性可手術乳腺癌患者應用赫賽汀輔助治療,能夠降低復發和死亡風險。赫賽汀在輔助治療中的應用為可手術乳腺癌患者增加了治愈的機會,也因此改變了乳腺癌藥物治療的傳統模式。

赫賽汀輔助治療的心臟安全性

    化療藥與靶向藥赫賽汀并用,心臟毒性增加,有學者對NSABP B-31、N9831和HERA 3項試驗中出現的心臟毒性事件進行統計學分析,結果發現年齡、高血壓病以及基線左心室射血分數(LVEF)為心血管事件的危險因素,但其結論是赫賽汀心臟毒性是有限的,并且是可恢復的。

    在臨床實踐中,建議在包括既往史、體格檢查、心電圖(ECG)、超聲心動圖LVEF基線評估后開始應用赫賽汀,使用期間應該每3 個月監測心功能。

赫賽汀輔助治療時機
    赫賽汀用于輔助治療的時機選擇至關重要。HERA試驗隨訪1年的數據顯示,≥4枚淋巴結陽性和(或)激素受體陰性患者首發事件2年累計發生率顯著高于1~3枚陽性或淋巴結陰性患者,提示對此類患者需要早期開始赫賽汀治療。

赫賽汀輔助治療可選擇方案
    1. 標準化療后單用赫賽汀;
    2. 化療聯合:AC 4個周期-TH(紫杉類同時聯合用赫賽汀);
    3. TCH(多西他賽、卡鉑、赫賽汀)方案。

赫賽汀輔助治療最佳周期
    赫賽汀治療的標準療程仍為1年。雖然芬蘭的研究(FinHER)顯示,術后短時間應用赫賽汀(9周)較不用赫賽汀能延長患者無病生存,對于總生存無明顯意義。但是該項研究入組患者較少(232例),結果還有待進一步研究。

HER2陽性乳腺癌

含赫賽汀的新輔助治療
    多項研究表明,在HER2 陽性術前乳腺癌患者中,赫賽汀聯合化療作為新輔助治療較單純化療顯著提高部分緩解率(pCR)。赫賽汀聯合化療的病理學緩解率高達65.2%,顯著高于單純化療組的26.3%(P=0.016)。在2007年歐洲外科腫瘤學會(ECCO)年會上,Gianni報告的NOAH研究采用赫賽汀聯合化療作為新輔助治療,對HER2陽性的局部晚期乳腺癌患者,在AT/T/CMF(多柔比星+多西他賽/多西他賽/環磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶)方案的基礎上,加用赫賽汀能顯著提高pCR(43% 對 23%,P =0.002),甚至高于HER2陰性患者(17%),說明赫賽汀改善了HER2陽性患者的預后。因此對于需要接受術前新輔助化療的HER2陽性乳腺癌患者,可以考慮赫賽汀聯合化療。

結語
    赫賽汀用于治療HER2 陽性乳腺癌患者可使患者生存獲益,且獲益貫穿乳癌復發、轉移、術后輔助和術前新輔助各個階段。此外,長達10年超過40萬例患者的用藥經驗證明了赫賽汀的安全性。

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