中藥聯合化療的抗腫瘤增效減毒治療研究進展

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/11/19 17:21:00

中藥聯合化療的抗腫瘤增效減毒治療研究進展
謝綱,李沖
(蘭州大學藥學院,蘭州730000)
[作者簡介] 謝綱(1973— ), 男,湖南省湘潭市人,碩士研究生,從事天然產物的研究與開發.

摘要:通過綜述各種中藥聯合化療對不同類型腫瘤增效減毒作用的臨床研究,探討中藥化
療增效的新途徑.
關鍵詞:中藥;腫瘤;增效;減毒;化療

腫瘤是嚴重威脅人們健康的重大疾病,在我國,癌癥死亡率在所有疾病中居第二位,尋找有效的抗癌藥物是醫藥界的熱門課題.中醫藥以其多基因多靶點的作用優勢正日益受到關注,從中藥中尋找抗癌活性成分更快捷,更經濟,更可靠,是良好的新藥開發途徑.近年來的研究顯示,中藥與化療藥物配合運用,不僅可以提高抗癌療效,而且明顯減輕化療藥物的副作用,還可減少多藥耐藥的出現.

中醫藥配合放,化療法治療惡性腫瘤,目前在臨床上運用已十分廣泛.近年來,學者們已不滿于對這類療法的具體應用,更多的科學家對這類療法進行了較為深入的研究.隨著研究工作的深入,這類報道也日漸增多.由于各家使用的中藥方劑不同,其效應也存在著一定的差異,目前尚難對各家療法的優劣作出準確評價.但是,從現階段而言,不斷總結各種不同中藥療法對惡性腫瘤的減毒增效作用,對圍繞提高惡性腫瘤的療效,而開展的研究工作將是有益的.

近年來,許多科學家及臨床工作者在惡性腫瘤化療過程中,運用中醫藥辨證施治配合化療以減輕其毒副作用,增強療效,提高緩解率,改善腫瘤患者的生存質量,并對其機理進行了研究,取得了顯著成效,現綜述如下:

1 增效抗耐藥
目前,已有多個研究證明,許多中藥具有抗癌作用,如活血化瘀中藥,清熱解毒中藥,補益類中藥等,已經國內外證明的中藥莪術,狼毒素,鬼臼毒素對惡性腫瘤有良好的治療作用.陳孝銀等[1]從觀察荷瘤小鼠一般狀態,體重,抑瘤率及瘤重等指標入手,探討了瓊玉膏對化療藥物治療肺癌的增效與提高生存質量的作用.通過聯合組與化療組相比,表明瓊玉膏可以改善荷瘤小鼠生存質量和明顯提高順鉑(DDP)的抑瘤活性,二者有協同抑瘤作用.萬軍梅等[2]通過抑瘤扶正丸與阿霉素(ADM)聯合應用對S180小鼠的增效作用及與5-氟尿嘧啶(5-Fu),環磷酰胺 (CTX)聯合應用后對艾氏腹水瘤(EAC)小鼠的生命延長作用的研究,說明抑瘤扶正丸不僅能增強化療藥物的療效,而且能有效減輕化療過程中出現的毒副反應(如骨髓抑制,肝功能抑制).劉景超等[3]研究結果表明,平消丹對CTX治療Lewis 肺癌荷瘤小鼠和H22腹水型肝癌荷瘤小鼠均有一定的增效作用.平消丹加CTX治療Lewis肺癌小鼠,其抑瘤效果優于單用中藥或化療,并對被試動物的體重增加無明顯影響;平消丹明顯延長CTX治療后腹水型H22肝癌荷瘤小鼠的存活時間.說明平消丹對CTX化療有更好的增效作用.據臨床觀察,平消丹劑量越大則效果越好.彭海燕等[4]研究結果表明,龍枝提取物分別與5-Fu,CTX合用,能分別提高5-Fu,CTX對小鼠肝癌H22和移植性肉瘤S180瘤體的抑瘤率,其作用機理及抗腫瘤活性成分有待進一步深入研究.廉南等[5]研究說明:加味當歸補血湯與CTX聯合運用在抑制腫瘤生長,延長荷瘤小鼠生存期等方面,均有著較好的作用.其結果顯示了加味當歸補血湯在緩解臨床化療患者癥狀的基礎上,具有較好的化療協同增效作用.曹勇等[6]以小鼠移植性Lewis肺癌為模型,分別觀察了化瘀破癥膠囊以及CTX聯合應用時的抑瘤率.結果其與對照組相比,有顯著的抑瘤作用,并能顯著增強CTX對小鼠移植性Lewis肺癌的抑瘤作用,表明化瘀破癥膠囊有抑制動物移植性肺癌和對化療藥物的協同增效作用.

2 誘導腫瘤細胞凋亡
細胞凋亡又稱程序性死亡(PCD)是在內外因素誘導下,由多基因參與調控的主動的細胞死亡.很多研究表明,P53,bcl-2,c-myc,fas等基因是細胞凋亡分子機制的調控位點.大量證據表明,許多抗腫瘤藥物殺傷腫瘤細胞是通過誘導PCD制來實現的,其效能與其誘導PCD的能力密切相關.多藥耐藥(MDR)是腫瘤治療的主要障礙之一,而PCD調節基因的突變導致PCD功能的異常也是腫瘤細胞產生耐受性的機制之一.如bcl-2的突變,使細胞對PCD耐受,導致細胞產生耐藥性;P53突變可大大降低腫瘤細胞對輻射及抗癌藥物易感性,提高細胞損傷刺激PCD的閾值,所以臨床耐藥也與凋亡有關.如能提高腫瘤細胞凋亡率或逆轉其凋亡抗性,就有可能提高化療效果.目前發現,許多中藥可誘導腫瘤細胞凋亡.黃芪誘導淋巴細胞產生白細胞介素-2(IL-2)和干擾素(IFN),直接或間接參與細胞因子網絡和免疫系統,從而可以多種方式殺滅癌細胞或誘導某些腫瘤細胞凋亡.研究發現大黃中的大黃素對人肺癌A-549細胞的分裂和細胞DNA的生物合成明顯的抑制作用,并能抑制肺癌細胞系A973細胞的增殖.大黃中的大黃酸能誘導腫瘤細胞凋亡,增強絲裂霉素的協同作用,蜈蚣提取物對癌細胞也有抑制作用,水蛭提取液可通過誘導腫癌細胞凋亡,提高荷瘤小鼠(L-1210)的細胞免疫功能,抑制荷瘤小鼠腫瘤的生長,并能顯著延長荷瘤小鼠的存活時間.人參中的人參皂苷Rg3可明顯抑制Lewis肺癌的生長和抑制腫瘤新生血管形成,人參多糖注射液在臨床上非小細胞肺癌化療具有降低化療毒性,改善病人生存質量作用.

3 緩解后長期服中藥以提高免疫,延長緩解及生存期
在腫瘤的發生發展過程中,機體免疫系統與腫瘤細胞之間失去平衡,體內存在多種免疫抑制因子,各種細胞因子產生減少,因而腫瘤患者大多免疫低下.同時,由于手術,放療,化療對機體均有免疫抑制作用,因此應用生物反應調節劑提高或重建患者的免疫功能進行腫瘤治療是十分必要的.緩解后,以扶正培本為主,增加免疫功能,以調動機體的內在因素消滅殘留腫瘤,增加長期無病生存和延長無病生存期.戈士文等[7]根據氣血葆口服液的藥理作用,進行了抗腫瘤的動物實驗及藥效學實驗,并與臨床上常用的抗腫瘤化療藥ADM的抗腫瘤效果進行對比.由于氣血葆是按傳統的中醫理論組方,具有調節機體整體機能,提高機體免疫力,益氣養血,補腎益肝,滋陰生津作用,從而提高機體自身對腫瘤的抑制作用,與抗腫瘤化療藥物合用,可以取得更好的療效.王懷章等[8]研究墓頭回總苷片具有清熱解毒,消癰排膿,祛瘀止痛止血的功效,從而達到祛邪抗癌的目的.大腸癌患者機體抵抗力的強弱是病變向愈或發展的關鍵因素.其研究墓頭回組免疫功能較治療前有所提高,化療十中藥組雖有下降,但沒有化療組下降明顯,說明墓頭回能明顯提高機體的免疫力,防止化療對機體抵抗力帶來的損害.墓頭回不僅可單獨運用,也可配合化療聯用,起到增效減毒作用,是治療大腸癌行之有效的藥物,無明顯的毒副反應,具有良好的應用前景.天然藥物中的多糖類成分,如香菇多糖,豬苓多糖,云芝糖肽等,均被認為具有較好的化療增效作用.為了尋找高效低毒的增效劑,王勇等[9]對蘆薈中的多糖類成分進行了較為系統的研究.其研究結果表明,蘆薈多糖(AP)能顯著提高荷瘤小鼠體內IL-2,IL-6和TNF-α水平,對小鼠實驗性免疫功能低下有顯著抑制作用.AP增效作用機制為改善機體免疫功能,通過扶助人體正氣,進而達到驅邪抗腫瘤作用.雷靜等[10]研究用相應的癌組織免疫健康綿羊后,從羊的肝,脾,淋巴結組織中提取的抗癌免疫核糖核酸(抗癌i-RNA),表明抗癌i-RNA不僅能超越種屬界限傳遞免疫信息,還能傳遞針對腫瘤特異抗原的免疫應答,從而提高患者抗腫瘤的特異免疫力.抗癌i-RNA能提高機體免疫功能,增強機體對化療的耐受性,修復化療對宿主的免疫損傷,對惡性腫瘤化療具有增效減毒作用,不失為提高腫瘤內科治療效果的重要策略和手段.黃芪多糖可使免疫抑制小鼠的免疫器官增重,免疫細胞數復常,巨噬細胞功能增強,促進T淋巴細胞轉化.黃芪皂苷甲具有激活小鼠腹腔巨噬細胞,增強吞噬及殺菌功能和促進酸性磷酸酶活性作用.焦智民等[11]觀察發現和胃口服液的升白作用及改善乏力等癥狀的作用較突出.其所含成份具有提升白細胞,改善微循環,調節機體免疫狀態的作用.王佾先等[12]研究發現扶正抑瘤沖劑對小鼠S180和Heps具有明顯的抑瘤作用,能減輕CTX和60Co引起的白細胞(WBC),紅細胞(RBC),血紅蛋白(Hb)下降,提高免疫器官的質量,巨噬細胞的功能和血清溶血素的含量.宋張駿[13]通過兩組乳腺癌相關抗原CA-153變化的比較,發現實驗組加用參芪扶正注射液后CA-153值下降明顯,表明參芪扶正注射液能提高患者細胞免疫功能,增加血清IL-2水平,促進細胞毒性T細胞的增殖和分化.

4 改善微循環,促進骨髓造血
目前,治癌化療藥物多為細胞毒藥物,對骨髓抑制相當普遍,往往成為被迫減量甚至停藥的常見原因,受影響最大的是WBC,血小板(PLT), RBC數也有不同程度影響.防治化療中的骨髓抑制,血象下降,減輕毒副反應,保護和促進骨髓造血機能的恢復和重建是保證化療能順利進行的前提之一.而發揮中醫藥在化療中的增效減毒作用是進一步提高腫瘤治療效果的重要途徑.鄭生年[14]研究發現平消膠囊改善微循環和解毒功能可在改善骨髓造血的微循環方面起重要作用.在臨床觀察平消膠囊配合化療對化療后患者白細胞下降,有促進恢復作用.但對白細胞降低無明顯預防作用,有可能是化療藥物對增殖的造血干細胞均有殺傷作用,之后由于骨髓循環得到改善,其再生能力很快恢復.宋晨生等[15]采用中藥抗腫瘤丸配合化學藥物治療惡性腫瘤,結果顯示治療組外周WBC和PLT降低程度均明顯低于對照組,說明抗腫瘤丸對骨髓有保護作用.黃芪多糖能顯著增加骨髓RBC和外周WBC數,表明其對RBC及粒細胞系統既有保護作用,又具有促進損害后的修復作用.參麥注射液是由紅參,麥冬等提取物精制而成.劉欣等[16]以參麥注射液結合化療治療惡性腫瘤,參麥組外周血WBC,PLT受損程度明顯低于對照組,常見副反應癥狀的發生較單純的化療組明顯降低,說明參麥注射液對骨髓具有保護作用.提示其對骨髓的增殖,分化有刺激和保護作用,消除減輕化療藥物對骨髓的抑制.許立等[17]研究預先予補腎升白液,可對抗CTX,ADM以及60Co照射引起的荷瘤小鼠外周WBC減少,骨髓DNA含量的降低,表明補腎升白液對荷瘤動物放化療有明顯減毒作用,能對抗放化療對骨髓造血功能的抑制.

5 降低血小板數,改善血液高凝狀態
腫瘤患者多呈高凝和低纖溶狀態,在腫瘤組織及其周圍以及供應瘤組織的血管內有纖維蛋白沉著或血栓形成而阻礙化療藥物的滲入.川芎嗪注射液[18,19]能改善高凝和低纖溶狀態,并能脆化細胞溶酶體,釋放其中酸性水解酶而增加化療藥物療效,增加血中脂蛋白脂酶活性,使腫瘤組織通透性增高,抗腫瘤藥物更易進入,并能抑制纖維蛋白微柱和癌細胞的結合而抑制轉移.王宗偉等[20]對蘆薈中的多糖類成分AP進行提取,純化,并經多次動物實驗,結果表明AP與三種不同類型的抗瘤的藥物合用時,均有一定的增效作用,且對化療藥物所致小鼠脾指數,胸腺指數,WBC和RBC數目的降低,以及血小板的上升均有不同程度的抑制作用.說明AP作為化療藥物的增效劑,具有較好的研究前景,其降低血小板作用可以改善荷瘤動物乃至腫瘤病人的血液高凝狀態,有利于病情的逆轉.

6 結語
多年來研究表明,中醫藥對惡性腫瘤具有較好的防治效果,并已愈來愈受到全世界的關注.中醫藥在防治腫瘤方面的特色在于整體調節,其作用機理是多部位,多環節和多靶點的.這對于發病機理復雜,病情多變的腫瘤防治來說具有非常重要的意義.中藥資源豐富,在抗腫瘤方面,無論單用還是聯合化療等其它治療方面,均有廣泛的臨床應用前景.如何用當代先進的分子生物學技術來闡明腫瘤中醫藥療法的作用機理,并發掘更多的抗腫瘤增效減毒中藥,已成為中醫藥現代化的重要內容.

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