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中藥聯合化療的減毒增效作用研究進展
- 來源： 新特藥房藥訊 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2007/11/19 17:20:00
《中華現代中西醫雜志》 2005 年 8 月 第 3 卷 第 16 期
李航 潘立群 郁忠新
作者單位: 1 210029 江蘇南京，南京中醫藥大學（2003級碩士研究生）
2 210029 江蘇南京，江蘇省中醫院心胸外科
3 210029 江蘇南京， 《江蘇中醫藥》編輯部
【摘要】 目的 研究中藥在腫瘤化療中的減毒增效作用。方法 綜述有關中藥在此方面的動物研究和臨床應用的文獻。結果 中藥能提高腫瘤的化療療效和減輕毒副反應。結論 中藥制劑在腫瘤治療中的應用有廣闊的前景。
【關鍵詞】 中藥;腫瘤化療;減毒增效作用
保護正常組織免受化療的損害從而減輕毒副作用，提高腫瘤組織對化療的敏感性，無疑是提高惡性腫瘤治療效果的重要途徑。多年來，我國在運用中藥防治化療毒副作用和提高腫瘤細胞對化療敏感性的研究中，已取得較大進展。本文就近10年來中藥對腫瘤化療增效減毒作用的實驗與臨床研究進展加以綜述。
保護正常組織免受化療的損害從而減輕毒副作用，提高腫瘤組織對化療的敏感性，無疑是提高惡性腫瘤治療效果的重要途徑。多年來，我國在運用中藥防治化療毒副作用和提高腫瘤細胞對化療敏感性的研究中，已取得較大進展。本文就近10年來中藥對腫瘤化療增效減毒作用的實驗與臨床研究進展加以綜述。
1 中藥對化療毒副反應的防治或減輕作用
11 減緩胃腸道反應 彭成等［1］通過實驗證實四君子湯可以升高胃腸細胞線粒體數目，增進琥珀酸脫氫酶和細胞膜Na+－K+－ATP酶活性，降低血清LPO含量，增強SOD活性，能擴張腸系膜微動脈管徑，增加毛細血管開放，并能增加正常小鼠胃黏膜血流量，這能加強化療藥物對胃腸細胞所引起的損傷修復作用，降低化療藥物的消化道反應。臨床觀察用參苓白術散加味防治化療患者的消化道毒副反應,通過設立治療組與對照組比較,發現惡心嘔吐、食欲不振及腹瀉的反應率均有降低,統計學結果差異有顯著性(Ｐ<0.05)［2］。設西藥鹽酸昂丹斯瓊為對照組，用旋覆代赭湯加味對72例化療的惡性腫瘤患者進行治療，發現對順鉑(DDP)化療組與非DDP化療組的止嘔有效率分別為927%、935%,高于西藥對照組的878%、87%［3］。半夏瀉心湯在食管癌化療中的減毒作用證明,在療程完成率、控制胃腸道反應等諸方面均有滿意的療效［4］。另外,有研究表明小半夏加茯苓湯［5］、止吐合劑［6］等均有防治嘔吐反應的作用。
12 改善骨髓抑制 研究表明，頤康沖劑對阿霉素(ADM)、絲裂霉素(MMC)和5-氟尿嘧啶（5-FU）所致小鼠白細胞下降有極顯著提升效果,與單用ADM、MMC、5-FU組相比,分別提升60.04%、71.41%、72.26%,能使荷瘤小鼠白細胞數超過空白水平［7］。此外,益元化濁湯［8］、補腎生精化血湯等［9］均能減輕化療的毒副作用,促進造血功能的恢復。皋聰等［10］對養正合劑的升白作用進行了研究，用該合劑按生藥計(15～30)g/kg給小鼠灌胃連續10天，對CTX引起的正常及S180肉瘤小鼠白細胞和骨髓DNA含量的降低有顯著的升高作用。十全大補沖劑也顯示對化療藥物所致白細胞下降起到明顯保護作用［11］。通過研究參芪補苦復方(GAFS)對粒系造血的影響,結果表明,GAFS對CTX所致外周血白細胞和中性粒細胞數下降具有對抗和促恢復作用,能防治骨髓有核細胞數,粒－巨噬系祖細胞(CFU－GM)數的減少,促進CFU-GM增殖并誘導其向粒－巨噬系分化［12］。
13 減輕免疫抑制 實驗研究表明,中藥合劑補腎抗衰靈可以增強荷瘤小鼠NK細胞活性,并能顯著增強巨噬細胞（MΦ）的吞噬能力［13］。對枸杞多糖（LBP）的研究發現，其能夠恢復和提高S180荷瘤小鼠脾細胞數及活化T細胞增殖能力,明顯促進NK細胞活性和TNF分泌水平［14］。曲衛敏等［15］用紅細胞C3b花環和免疫復合物花環形成試驗觀察了四君子湯與CP合用對S180荷瘤小鼠紅細胞免疫功能的影響及抑瘤作用，結果表明:四君子湯能增強小鼠紅細胞C3b花環形成率和血清中紅細胞黏附促進因子水平，降低免疫復合物花環形成率以及免疫黏附抑制因子的水平，并能拮抗CP的免疫抑制作用,增強抑瘤效應。扶正復方中藥白龍片配合化療治療中晚期惡性腫瘤患者41例,以單純化療22例作為對照,結果表明治療組患者CD3+和CD4+/CD8+比值升高(Ｐ<0.01)［16］;用參芪扶正注射液配合化療治療消化道腫瘤,證實該注射液可以提高自然殺傷細胞、巨噬細胞及Ｔ淋巴細胞亞群的活性［17］。肺癌患者化療期間應用香菇多糖（lentinan）治療,結果許多免疫學指標包括Ｔ細胞亞群、NK細胞活性、SIL－1R及IL－2水平均差異有顯著性(Ｐ<0.01，Ｐ<0.05)［18］。
14 防止多器官功能損傷 周世文等［19］以十全大補加減方對DDP的腎毒性防治效果進行了觀察，結果對小鼠腹腔注射DDP(5mg/kg，連續5天)所致的尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）含量升高和乳酸脫氫酶(LDH)活性升高有顯著的降低作用，對BUN和Cr的降低效果劑量以每只小鼠0.8ml/d（生藥1g/ml）為最好，而對LDH的降低以1.0 ml/d為最佳，說明了本品能明顯抑制DDP的腎毒性反應。如研究參麥注射液對ADM化療后小鼠心、肝、腎功能的影響,結果表明ADM化療后,小鼠肝功能受到明顯損害(Ｐ<0.01),而ADM加參麥組則無明顯影響(Ｐ>0.05),證實參麥注射液能減輕ADM對小鼠肝臟的毒性作用［20］。還有實驗結果證明人參皂苷（PE）對DDP所致大鼠腎損害具有保護作用［21］。
2 中藥對化療藥物具有增敏作用
21 中藥逆轉腫瘤細胞多藥耐藥 多藥耐藥(multi drug resistance，MDR)是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產生抗藥性的同時,對其他結構和作用機制不同的抗腫瘤藥物產生交叉耐藥性。MDR是腫瘤化療失敗的重要原因之一。能夠逆轉MDR的藥物稱化療增敏劑(chemosensitizer),近來發現一些西藥具有抑制MDR的作用 ,但其中不少有嚴重的心血管及腎臟毒性,降低了它們的臨床應用價值,國內學者將更多注意力轉向無毒或低毒的中藥。有學者發現多種中藥單體成分如漢防己堿(TTD)、輪環藤堿(CCN)、蝙蝠葛堿(DRC)和小檗胺(BBM)等可逆轉腫瘤多藥耐藥性［22］。中藥復方制劑R1經體外研究證實能夠逆轉耐ADM的人乳腺癌細胞MCF-7/adr對羅丹明123或ADM的耐藥,經R1處理后,MCF-7/adr細胞的mdr-1mRNA表達降低,p-gp表達下降［23］。在體內試驗后,以TTD行裸鼠腹腔注射,能明顯延緩耐ADM的人乳腺癌MCF-7/adr實體瘤的生長(抑瘤率為54.9%)。而TTD在體內逆轉ADM耐藥性的有效劑量僅為該藥LD50的1/19［23］。
22 中藥誘導腫瘤細胞凋亡 細胞凋亡又稱程序性死亡(programmed cell death,PCD)，是在內外因素誘導下,由多基因參與調控的主動的細胞死亡。如能提高腫瘤細胞凋亡率或逆轉其凋亡抗性,就有可能提高化療效果。目前發現,許多中藥可誘導腫瘤細胞凋亡。鄭瑾等［24］經實驗研究發現:活血化瘀復方具有抑制白血病細胞生長,誘導白血病K562細胞凋亡的作用。陳培豐［25］結合清熱消積方和單味蛇六谷的實驗研究結果,認為清熱解毒法誘導腫瘤細胞凋亡是其抗腫瘤作用機制之一。有實驗表明,將中藥蟾酥靈與人急性早幼粒白血病細胞共育時,能明顯抑制細胞生長,細胞呈典型的凋亡形態學改變［26］。許多學者對劇毒中藥雄黃的抗癌機制進行了大量研究［27］,雄黃可通過誘導荷瘤(L1210和H22)小鼠的腫瘤細胞凋亡,抑制細胞DNA的合成等多種因素發揮抗腫瘤作用。
3 其他
有研究發現,不同劑量的豬苓多糖（757）與DDP合用,與單用DDP相比,可明顯提高DDP對小鼠移植腫瘤S180、Lewis及H22三種瘤株的抑瘤率(P<0.01)［28］。單獨應用欖香烯（elemene）、ADM、5-FU時,腎透明細胞癌細胞株(KCC)可表現出對這些藥物不同程度的抗拒,而elemene與ADM或與5-FU合用后,對KCC的抑制率則明顯增強［29］。采用57.8nmol/L與115.6nmol/L的6F（中藥半邊旗的有效成分）對人早幼粒白血病HL-60細胞的殺傷率分別為10.7%和41.7%,而與2-cldado、CDDP、VCR及5-FU合用后,均可不同程度增加殺傷作用。研究表明,6F可使腫瘤細胞停滯在S期,部分在G2/M期,6F還可抑制腫瘤細胞的TOPO酶活性,升高細胞內鈣離子濃度,這些因素可能是6F使化療藥物增效的重要原因［30］。有報道人參總皂苷(TSPG)可刺激白血病祖細胞(CFU-AML)在體外增殖,并使高三尖杉酯堿(homoharringtonine)、CAR、ADM和足葉乙苷(etoposide)對CFU-AML的抑制率提高1.84～2.23倍［31］。以荷S180瘤小鼠為模型,發現小檗胺衍生物(EBB)分別與CTX和MMC聯合使用時,能使后兩者抑瘤能力增強,并提高生活質量［32］。除中藥單體成分外,在復方制劑研究中,也有不少成功的經驗。用古方十全大補沖劑(JTT-1)配合MMC與5-FU的實驗結果提示:JTT-1沖劑能使化療藥對3種荷瘤動物模型抑瘤率分別提高460%～18.80%(S180)、14.29%～15.91%(Lewis)、1280%～12.95%(H22),且結果重現性好［33］。實驗表明,固本抑瘤Ⅱ號方能顯著增強CTX、5-FU抗小鼠肉瘤S180和肝癌的作用,且未見有明顯毒性增加［34］。
4 未來展望
我國中藥資源豐富,中藥在對腫瘤化療增效減毒方面具有獨特的優勢，具有廣泛的臨床應用前景。但是,目前在中藥聯合化療的抗腫瘤增效作用研究中,仍存在較多問題:（1）與臨床研究相比,實驗研究相對滯后,有些甚至還在低水平上重復,許多實驗還停留在表面現象的觀察和機制的推測上；（2）很多中藥配合化療增效機制的研究著眼點較多局限在對機體免疫功能的影響,比較單一；（3）當前對化療增效減毒作用的實驗研究指標大多數局限在生化、免疫等檢查上，缺乏分子水平的探討，尤其是耐藥基因(如MDR)、P－糖蛋白(PGP)、拓撲酶－2(TOPO－2)、鈣調素(Ca－m)等反映腫瘤細胞耐藥性的分子水平上的檢測指標；（4）對于化療后出現的中醫證型特點的研究比較少，今后應加強對化療后出現的中醫證型變化的研究，以滿足臨床實踐的需要。
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