百濟新特藥房提供奧雷巴替尼片(耐立克（僅限援助使用）)說明書，讓您了解奧雷巴替尼片(耐立克（僅限援助使用）)副作用、奧雷巴替尼片(耐立克（僅限援助使用）)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖�？扑幏�,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，奧雷巴替尼片(耐立克（僅限援助使用）)說明書如下:

【耐立克（僅限援助使用）藥品名稱】
通用名稱：奧雷巴替尼片
商品名稱：耐立克
英文名稱：OverembatinibTablets
漢諾拼音：AoleibatiniPian

【耐立克（僅限援助使用）成份】
耐立克（僅限援助使用）主愛成份為奧雷巴替尼。
化學名稱：3-[1(H-吡啶并[3.4-b]吡啶-5-基)乙烘基]4-甲基-N-{4-[4-甲基哌嗪一1-基)甲
基]-3-（三氟甲基）苯基}笨甲酰胺

【耐立克（僅限援助使用）性狀】
白色或類白色圓形片。

【耐立克（僅限援助使用）適應癥】
耐立克（僅限援助使用）用于任何酪氨酸激酶抑制劑耐藥，并采用經充分驗證的檢測方法診斷為伴有T3151突變的慢性髓細胞白血病慢性期或加速期的成年患者。
分別基于--項單臂臨床試驗的緩解率(慢性期基于主要細胞遺傳學緩解率、加速期基于完全血
液學緩解率)結果附條件批準。耐立克（僅限援助使用）的完全批準將取決于正在開展中的確證性隨機對照臨床試驗結果。

【耐立克（僅限援助使用）規格】
10mg

【耐立克（僅限援助使用）用法用量】
應當由具有白血病診斷和治療經驗的醫師指導治療。
在使用耐立克（僅限援助使用）治療慢性期或加速期慢性髓細胞白血病(CML)患者之前，必須確定患者具有
T3151突變。應采用驗證過的檢測方法確定患者的T315I突變狀態。經醫院或實驗室的T315I突變檢測結果判斷為攜帶T315I1突變的患者能接受耐立克（僅限援助使用）治療，并且應在廣州順健生物醫藥科技有限公司驗證的實驗室對患者的T315I突變狀態進行再次檢測，檢測結果證實患者確伴有T315I突變可繼續用藥。
推薦劑量
推薦劑量為40mg，每兩日一次(隔日一次)，口服，隨餐服用，持續至疾病進展或患者不再耐受該治療。
可以在一日當中的任何時間服用，但建議大致固定在同-一個時間。如果漏服耐立克（僅限援助使用）一次，則應在4小時內補服耐立克（僅限援助使用），如超過4小時，則不再補服。如給藥后出現嘔吐，不應補服耐立克（僅限援助使用）。片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。對3個月內沒有獲得完全血液學緩解的慢性期患者或6個月內沒有觀察到血液學緩解的加速期患者，由處方醫生決定是否繼續使用耐立克（僅限援助使用）。耐立克（僅限援助使用）尚缺少足夠的持續治療超過2年的長期安全性數據。
尚未完全確定奧雷巴替尼是否具有光毒性，建議服用耐立克（僅限援助使用）期間應盡量避免直接暴露在陽光下或采取相應的防曬措施。由于職業原因可能造成長時間大量陽光直接照射的患者，或對陽光有固有敏感性的患者應慎用耐立克（僅限援助使用）(參見[注意事項])。
丕良反應發生時的劑量調整
●對血液學毒性的劑量調整:
在臨床試驗中，血液學毒性可以通過下列手段來處理:中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。
必要時給予血小板和紅細胞輸注。發生血液學毒性時按表1進行劑量調整。
●合用中/強效CYP3A4抑制劑:
奧雷巴替尼與中/強效CYP3A4抑制劑合用可能增加奧雷巴替尼的血漿濃度。應避免合用中1
強效CYP3A4抑制劑，比如:CYP3A4強抑制劑(伊曲康唑)、CYP3A4中等抑制劑(維拉帕米、
氟康唑和紅霉素)。建議選擇無CYP3A4抑制潛能或有CYP3A4微弱抑制潛能的藥物作為替代的合用藥物(參見[藥物相互作用]和[藥代動力學])。
●合用中/強效CYP3A4誘導劑:
奧雷巴替尼與中1強效CYP3A4誘導劑合用可能降低奧雷巴替尼的血漿濃度。建議選擇無或僅有最低程度CYP3A4誘導可能性的藥物作為替代的合用藥物(參見[藥物相互作用]和[藥代動力學])。
特殊人群用藥
肝功能不全
目前尚無肝功能不全患者的藥代動力學研究數據，臨床試驗中納入了部分輕度肝功能不全者并接受耐立克（僅限援助使用）治療。輕度肝功能不全患者不建議進行劑量調整。中度肝功能不全患者必須在醫師指導下慎用耐立克（僅限援助使用）并嚴密監測肝功能，重度肝功能不全患者禁用(參見[藥代動力學])。
腎功能不全
目前尚無腎功能不全患者的藥代動力學研究數據，臨床試驗中納入了部分輕度腎功能不全者并接受耐立克（僅限援助使用）治療。奧雷巴替尼及其代謝產物基本不通過腎臟清除。輕度腎功能不全患者不建議進行劑量調整。中、重度腎功能不全患者必須在醫師指導下慎用耐立克（僅限援助使用）并嚴密監測腎功能(參見[藥代動力學])。
老年患者
老年患者無需因為年齡因素進行劑量調整(參見[老年用藥])。尚未開展老年患者藥代動力
學研究。
兒童患者
尚無耐立克（僅限援助使用）用于18歲以下患者的臨床研究資料。

【耐立克（僅限援助使用）不良反應】
以下不良反應的詳細內容請參見說明書[注意事項]。
●血管阻塞
血細胞減少
肝功能異常
高血壓
心律失常
體液潴留
臨床試驗經驗
由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在一項藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能直接與另一項藥物的臨床試驗中的發生率進行比較，并且可能并不反映臨床實踐中觀察到的發生率。
安全性特性總結
奧雷巴替尼的安全性總結來自八項單藥研究的臨床試驗，共319例受試者接受了至少一次奧雷巴替尼的給藥，中位給藥時間為10.6月(范圍:0.03-38.9月)，其中192例患者接受耐立克（僅限援助使用）每兩日一次，每次40mg治療，中位給藥時間為10.2月(范圍:0.2-19.6月)。在319例接受過耐立克（僅限援助使用）的受試者中，常見的不良反應(發生率≥10％，MedDRA23.0)為血小板計數降低、皮膚色素沉著、貧血、高甘油三酯血癥、白細胞計數降低、蛋白尿、低鈣血癥、中性粒細胞計數降低、血膽紅素升高、γ-谷氨酰轉移酶升高、低鈉血癥、發熱、肌痛、高血糖癥、低鉀血癥、皮疹、肢體疼痛及竇性心動過速。其中3級及以上不良反應發生率為60.5％，常見(發生率≥3％)為血小板計數降低、白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低、貧血、高甘油三酯血癥、高血壓及發熱。
嚴重不良反應發生率為19.4％，常見(21％)為血小板計數降低(8.5％)、貧血(3.1％)及感
染性肺炎(1.6％)。22.9％的受試者出現導致劑量降低的不良反應，常見(>1％)為血小板計數降低(14.7％)、中性粒細胞計數降低(3.4％)、白細胞計數降低(2.2％)、貧血(1.6％)及血肌酸
磷酸激酶升高(1.3％)。38.6％的受試者因不良反應暫停給藥,常見(21％)為血小板計數降低(26.3％)、中性粒細胞計數降低(6.3％)、白細胞計數降低(5.6％)、貧血(3.1％)、血肌酸磷酸激酶升高(1.9％)、高甘油三酯血癥(1.9％)、丙氨酸氨基轉移酶升高(1.3％)和天門冬氨酸氨基轉移酶升高(1.3％)。有8.5％受試者因不良反應永久終止耐立克（僅限援助使用）治療，常見(≥1％)為血小板計數降低(6.0％)。
奧雷巴替尼在慢性髓細胞白血病(CML)人群中給推薦劑量40mg的臨床研究中的不良反應
支持奧雷巴替尼(HQP1351)在慢性髓細胞白血病(CML)人群中的安全性數據還來自于--項
臨床I期(SJ-0002)和兩項關鍵性臨床II期(HQP1351CC201和HQP1351CC202)的CML研究,
共94例受試者按照40mg(推薦劑量)每兩日給藥一次方案接受治療，接受奧雷巴替尼的治療時間中位數為14.8個月(范圍:1.2-19.6個月)
治療期間常見不良反應(發生率≥10％)包括血小板計數降低、白細胞計數降低、貧血、肝酶升高、血膽紅素升高、皮膚色素沉著、高甘油三酯血癥、蛋白尿、中性粒細胞計數降低等。發生率≥10％的3級及以上不良反應全部在血液系統，包括血小板計數降低、白細胞/中性粒細胞計數降低和貧血。有7例受試者(7.4％)因不良事件而終止治療，沒有導致死亡的不良事件。常見不良反應(發生率≥10％)和其級別3級及以上不良反應參見表3。
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【耐立克（僅限援助使用）禁忌】
對耐立克（僅限援助使用）活性成份或任何輔料過敏者禁用。

【耐立克（僅限援助使用）注意事項】
血管阻塞
同類產品的臨床試驗和上市后觀察中報道過與治療相關的動靜脈血管阻塞性事件，包括致死
心肌梗死和卒中等。在接受耐立克（僅限援助使用）的319例受試者中出現了5例嚴重動脈阻塞事件，包括2例急性,肌梗死(0.6％)(發生時間分別為用藥后第72天及第91天，2例均緩解)及3例大腦梗死/腔|性腦梗死(0.9％)(發生時間分別為用藥后第33天、第204天及第36天，2例好轉，1例終止治療)，2例受試者出現嚴重視網膜中央靜脈阻塞或視網膜靜脈閉塞事件(0.6％)(發生時間分別為用藥第72天及第91天，2例均緩解)。
基于目前研究中出現的病例，受試者均有血管病變,如動脈內皮多發性斑塊、動脈狹窄、動脈硬化或有基礎代謝性疾病史，如高血壓、糖尿病。受試者的血管病變、基礎代謝性疾病和CML固有的高血凝狀態(血栓或栓塞)均是發生血管阻塞不可否定的風險因素。應關注監測以上風險困素，如果出現血管阻塞的臨床癥狀或體征，需暫停耐立克（僅限援助使用）治療，密切監測患者并予以適當治療，待相關不良反應緩解至用藥條件后再恢復用藥(參見[用法用量])。
血細胞減少
臨床試驗中接受了至少一-次耐立克（僅限援助使用）治療的319例受試者中，血細胞減少十分常見，表現為血小板計數降低、貧血和白細胞/中性粒細胞降低，并且常有3級或4級事件報告(參見[不良反應])。至首次發生血細胞減少(任何級別)的中位時間為35.0天(范圍:1-866天)，血細胞減少(任何級別:的中位持續時間為43.0天(范圍:1-785天)。部分受試者(23％)因為血小板計數降低(26.3％)、中性粒細胞計數降低(6.3％).白細胞計數降低(5.6％)、貧血(3.1％)暫停治療:亦有受試者(>3％;因血小板計數降低(14.7％)、中性粒細胞計數降低(3.4％)降低本晶劑量:6.0％的受試者因血小.板減少終止治療�？梢娫趫蟾嫜�細胞減少的受試者中，絕大多數經過輔助治療、暫停用藥或減量后痊愈/緩解。
在用藥期間建議密切監測全血細胞計數，并密切關注因為血細胞減少引發的其他治療風險，例如中性粒細胞計數減少增加感染風險，血小板計數減少增加出血風險等。如發生血細胞減少，應根據臨床需求給予相應的支持治療:必要時暫停用藥，待相關血液學不良反應緩解至用藥條件后再恢復用藥(參見[用法用量])。
肝功能異常
同類產品的臨床試驗和1或上市后觀察中報道過包括肝衰竭在內的嚴重甚至致死性肝臟毒性事件。在耐立克（僅限援助使用）已有臨床試驗中尚未觀察到與治療相關的嚴重肝毒性事件，但肝功能檢測指標異常十分常見，包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高、血膽紅素升高及γ-谷氨酰轉移酶(γ-GGT)升高。這些異常多為1-2級，3級異常的情況為γ-GGT升高與AST升高各5例(1.6％)及ALT升高與血膽紅素升高各4例(1.3％)。至首次發生肝功能異常(任何級別)的中位時間為43.0天(范圍:1-1084天)，肝功能異常(任何級別)的中位持續時間為26.0天(范圍:1-547天)。這些受試者中共2例(1例急性膽囊炎導致，與研究藥物可能無關:1例入組基線存在異常，治療中持續存在但未加重，研究者評估與研究藥物可能無關)發生與藥物相關的ALT/AST升高至>3倍正常上限，同時合并膽紅素升高≥2倍正常上限的不良事件。沒有受試者因為藥物引起的肝功能異常而退出研究。
肝功能異常
同類產品的臨床試驗和/或上市后觀察中報道過包括肝衰竭在內的嚴重甚至致死性肝臟毒性事件。在耐立克（僅限援助使用）已有臨床試驗中尚未觀察到與治療相關的嚴重肝毒性事件，但肝功能檢測指標異常十分常見，包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高、血膽紅素升高及γ-谷氨酰轉移酶(γ_GGT)升高。這些異常多為1-2級，3級異常的情況為￥GGT升高與AST升高各5例(1.6％)及ALT升高與血膽紅素升高各4例(1.3％)。至首次發生肝功能異常(任何級別)的中位時間為43.0天(范圍:1-1084天)，肝功能異常(任何級別)的中位持續時間為26.0天(范圍:1-547天)。這些受試者中共2例(1例急性膽囊炎導致，與研究藥物可能無關;1例入組基線存在異常，治療中持續存在但未加重，研究者評估與研究藥物可能無關)發生與藥物相關的ALT/]AST升高至23倍正常上限，同時合并膽紅素升高>≥2倍正常上限的不良事件。沒有受試者因為藥物引起的肝功能異常而退出研究。
考慮到耐立克（僅限援助使用）臨床試驗中的暴露人數和暴露時長均十分有限，謹慎起見，在服用耐立克（僅限援助使用）前，如果患者γ-GGT、ALT或AST>正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關指標降至正常值時再進行首次藥物服用。在用藥過程中應至少每四周檢測-次肝功能相關指標，如果出現>3級肝功能指標異常，需暫停用藥，進行對癥治療，增加肝功能指標檢查頻率，直至不良反應緩解至sI級或用藥前水平(參見[用法用量])。
高血壓
同類產品可能引起高血壓危象等嚴重高血壓不良反應。臨床試驗中接受耐立克（僅限援助使用）治療的受試者中高血壓的發生率為8.2％，≥3級高血壓發生率為3.8％，無嚴重不良反應報告。至首次發生高血壓(任何級別)的中位時間為113.0天(范圍:1-587天)，高血壓(任何級別)的中位持續時間為103.0天(范圍:1-746天)。
謹慎起見，在接受耐立克（僅限援助使用）治療期間，應定期監測血壓，對出現高血壓癥狀(如頭痛、頭脹或眩暈)的患者進行臨床評價，及時治療，并增加血壓監測頻率。若發生3級或4級高血壓，需暫停耐立克（僅限援助使用）治療直至恢復(參見[用法用量])。
心律失常
同類產品的臨床試驗和上市后觀察中均報道過房顫、房撲及室性心動過速。在接受耐立克（僅限援助使用）的319例受試者中，有4例受試者發生房顫的不良反應(1.3％)，其中3例為嚴重不良反應，3例導致暫時停藥。至首次發生房顫的中位時間為251.5天(范圍:83-504天)，房顫的中位持續時間為11.0天(范圍:8-143天)。截至分析時，所有報告房頗的受試者均痊愈。存在心臟風險因素、患有高血壓和急性感染的患者發生心律失常的風險可能會增加。在接受耐立克（僅限援助使用）治療期間，應定期監測患者是否發生心律失常，對出現心律失常癥狀(如心悸、頭暈、
昏厥、胸部不適或新發呼吸困難)的患者進行臨床評價，根據指征要求患者接受心電圖(ECG)檢查。出現心律失常時應及時調整治療(參見[用法用量])。
體液潴留
在所有接受過至少一次奧雷巴替尼的319例受試者中，有12例心包積液(3.8％)，其中一例
為嚴重不良事件(0.3％)。至首次發生心包積液(任何級別)的中位時間為431.0天(范圍:86-
879天)，心包積液(任何級別)的中位持續時間為87.5天(范圍:1-421天)。有8例受試者發
生外周水腫(2.5％)。至首次發生外周水腫的中位時間為50.5天(范圍:3-524天)，外周水腫的中位持續時間為8.5天(范圍:2-118天)。有2例受試者發生胸腔積液(0.6％)，無嚴重不良事件。建議用藥期間密切監測患者是否出現體液潴留的癥狀體征并及時治療。若發生>3級體液潴留不良
反應時應采取適當的劑量調整措施(參見[用法用量])。
光毒性
耐立克（僅限援助使用）未開展非臨床光毒性研究，但是在大鼠組織分布研究顯示可在皮膚、眼睛中檢測到且濃度與同期血液/血漿中相近，提示耐立克（僅限援助使用）具有潛在光毒性。在319例奧雷巴替尼受試者中,有182例(57％)發生輕度皮膚色素沉著，無皮膚和眼睛相關的嚴重不良事件報告。目前尚缺乏皮膚色素沉著與光照之間相關性的研究。謹慎起見，建議服用耐立克（僅限援助使用）期間盡量避免日曬或采取恰當的防曬措施，無法避免長時間暴露于日曬或對陽光敏感的患者慎用耐立克（僅限援助使用）(參見K用法用量])。

【耐立克（僅限援助使用）孕婦及哺乳期婦女用藥】
避孕
在使用耐立克（僅限援助使用）治療期間以及末次給藥后(4個月)內有生育能力的女性應采取有效的避孕措施。
有生育能力的男性在耐立克（僅限援助使用）治療期間以及末次給藥后(4個月)內本人或性伴侶也應該采取有效
的避孕措施。服用本藥物的男性患者的性伴倡也應采取有效的避孕措施。
孕婦
尚無妊娠女性使用耐立克（僅限援助使用）的數據。根據非臨床研究，耐立克（僅限援助使用）具有生殖毒性(參見[藥理毒理])。
奧雷巴替尼對胎兒的毒性尚不明確。如果在使用耐立克（僅限援助使用）治療期間發生妊娠，必須對個體進行風險/獲益評估，并充分告知有關藥物對胎兒的潛在危害。除非經醫生評估獲益大于風險，否則妊娠期間不應使用耐立克（僅限援助使用）。
哺乳
目前尚無耐立克（僅限援助使用）用于哺乳期女性的資料，尚無奧雷巴替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳，或是否會對母乳喂養的嬰兒或乳汁生成造成影響的數據。母乳喂養可能會導致嬰兒因耐立克（僅限援助使用）產生嚴重不良，因此建議哺乳母親停止母乳喂養，在接受耐立克（僅限援助使用）治療期間以及末次給藥后至少(7天)內不進行母乳喂養。
生育力.
尚無耐立克（僅限援助使用）對人類生育力影響的相關數據。非臨床相關數據參見[藥理毒理]。

【耐立克（僅限援助使用）兒童用藥】
尚未確定耐立克（僅限援助使用）在18歲以下患者中的安全性和有效性。

【耐立克（僅限援助使用）老年用藥】
耐立克（僅限援助使用）關鍵臨床試驗中，≥60歲的患者占15.6％。在整體患者人群和老年患者之間未觀察到安全性或有效性的總體差異。在老年患者中未觀察到具有臨床意義的與年齡相關的藥代動力學差異。對老年患者無需因為年齡因素進行劑量調整。由于老年患者用藥情況比較復雜，建議用藥過程中謹慎觀察導致不良反應的高危因素。

【耐立克（僅限援助使用）藥物相互作用】
奧雷巴替尼與CYP3A4抑制劑合用
臨床藥物相互作用研究表明，與CYP3A4強效抑制劑伊曲康唑合并用藥后，奧雷巴替尼的暴
露量與單藥相比，其Cmx和AUCaiar分別升高76％和159％�；�于PBPK模型預測結果顯示，奧雷巴替尼與CYP3A4強效抑制劑聯用后AUC增加139％，與CYP3A4中效抑制劑聯用后AUC增加80％-139％，與CYP3A4弱效抑制劑聯用后AUC增加8％。因此，臨床實踐中奧雷巴替尼應盡量避免與CYP3A4中效或強效抑制劑同時使用。
奧雷巴替尼與CYP3A4誘導劑合用
臨床藥物相互作用研究表明，與CYP3A4強效誘導劑利福平合并用藥后，奧雷巴替尼的暴露量與單藥相比，其Cmx和AUCinr分別降低61％和75％�；�于PBPK模型預測結果顯示，與CYP3A4中效或強效誘導劑聯用后,奧雷巴替尼AUC降低44％-71％。因此，在接受奧雷巴替尼治療的患者中，應避:免聯用CYP3A4中效或強效誘導劑。
奧雷巴替尼與轉運體抑制劑合用
體外轉運體研究表明，奧雷巴替尼是P-gp和BCRP的底物，不是OATP1B1、OATP1B3、
OAT1、OAT3、0CT2、MATE1和MATE2-K等攝取轉運體的底物，也不是BSEP的底物。與P-_gp
或BCRP抑制劑聯用可能會影響奧雷巴替尼吸收。
奧雷巴替尼與轉運體底物合用
體外轉運體研究表明，在臨床治療濃度下，奧雷巴替尼對OATPIB1、OATPIB3、OAT1、
OAT3、MATE1、MATE2-K、P-gp或BCRP無明顯抑制作用。
抑制胃酸藥物對奧雷巴替尼的影響
奧雷巴替尼呈現pH依賴的溶解特性，因此與抑制胃酸藥物聯用可能影響奧雷巴替尼暴露量。
在接受奧雷巴替尼治療的患者中，應避免合用抑制胃酸藥物。

【耐立克（僅限援助使用）藥物過量】
目前對奧雷巴替尼過量(即超過40mg隔日一次的劑量)的經驗僅限于I期SJ-0002試驗中的劑
量爬坡研究。其中有18例受試者接受了50mg隔日一次的起始劑量。安全性上血液學不良事件的發生率較40mg起始劑量組略高，白細胞1中性粒細胞計數降低和貧血的發生率也相似。奧雷巴替尼的劑量爬坡最高達到60mg隔日一次，在3例患者中，除了一例4級血小板降低的劑量限制性毒性外，未見其他的意外不良反應的報告。
由于奧雷巴替尼可能會發生血液學毒性(參見[注意事項])，攝入超過推薦劑量藥物的患者
應當密切監測其血象，醫師可根據臨床情況調整監測頻率，并按需要給予適當的支持性治療。

【耐立克（僅限援助使用）臨床試驗】
慢性髓細胞自血病一慢性期
HQP1351CC201研究
在一項開放、多中心、單臂設計的II期臨床試驗中，對奧雷巴替尼治療任何靶向BCR-ABL1
的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療后出現T3I5I突變的慢性髓細胞白血病慢性期(CML-CP)患者
的安全性和有效性進行了評價。主要療效終點為主要細胞遺傳學緩解(MCyR)，定義為:骨髓費城染色體陽性(Ph+)細胞S35％;若入組時PhXxX細胞水平在1％-35％，則要求PhXxX細胞<1％，方計為MCyR�；颊叱掷m按40mg/次、每兩日-.次的方案接受奧雷巴替尼口服治療，直至疾病進展或治療失敗。疾病進展的定義:死亡:疾病進展為CML-AP或CML-BP:喪失已獲得的完全血液學反應(CHR)(在沒有獲得細胞遺傳學反應的情況下)，并在間隔至少4周后確認;喪失己獲得的MCyR、CCyR。治療失敗的定義:基線未達CHR，治療中亦未獲得CHR的患者。
共41例出現T315I突變的CML慢性期患者進入研究并接受至少一次治療，中位年齡為47歲(范圍:22-70歲)，男性占51.2％，ECOG評分均為0-1分。患者自診斷至開始奧雷巴替尼治療的中位時間為5.31年，所有患者之前均接受過至少1種TKI治療，中位TKI治療線數為2線(范圍:1-3線)。6例患者在進入研究時為部分細胞遺傳學反應狀態(骨髓PhXxX細胞<35％)。
截至2020年8月25日，奧雷巴替尼的平均治療時間為12.6個月，中位持續治療時間為13.0個月(范圍:3.1-16.3)，中位隨訪時間13.0個月(范圍:7.2-163)。末例CML-CP患者進入研究至
少6個月或12個月的治療反應率詳見表4。

【耐立克（僅限援助使用）藥理毒理】
藥理作用
奧雷巴替尼為小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制Ber-Abl酪氨酸激酶野生型及多種突變型(T315I、E255K、G250E、H396P、M351T、Q252H、.Y253F)的活性，ICso介于0.25nM-0.71nM。機制研究顯示，奧雷巴替尼可抑制Ber-Abl及下游蛋白STAT5和Crkl的磷酸化，阻斷下游通路活化，誘導Bcr-Abl陽性、Bcr-AblT315I突變型細胞株的細胞周期阻滯和調亡。體外研究顯示，奧雷巴替尼可抑制攜帶Becr-Abl野生型及以上突變型的腫瘤細胞株的增殖，對T315I突變型的抑制作用較野生型Bcr-Abl弱。動物移植瘤模型中，奧雷巴替尼可有效抑制Bcr-Abl野生型及T315I突變型的慢性髓細胞白血病腫瘤細胞的生長，延長原位移植瘤模型動物的生存期。
毒理研究
遺傳毒性:
奧雷巴替尼Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性:
大鼠生育力和早期胚胎發育毒性試驗中,雌雄大鼠每天-次經口給予奧雷巴替尼0.25.0.75和1.5mg/kg，雄鼠自交配前4周開始給藥，雌鼠自交配前2周至妊娠第6天(GD6)給藥。給藥劑量為1.5mg/kg(藥物暴露量AUC為9.89h*ng/mL時，雄鼠、雌鼠暴露量約為人推薦劑量40mg/天的0.68倍、0.62倍;以體表面積計，約為人推薦劑量40mg/天的0.36倍)時，可見雄鼠精囊腺帶凝固腺重量降低，精子無尾畸形率、總畸形率升高以及胸腺皮質細胞數目減少，前列腺被膜下水腫和炎細胞浸潤以及亞急性炎癥，附舉和精囊腺被膜下水腫，睪丸生精小管上皮細胞變性和1或生精小管萎縮:可見雌雄鼠同籠天數增多，雌鼠妊娠期體重增長緩慢、食量降低，著床數、活胎數減少，吸收胎數1率、著床前丟失率、著床后丟失率升高，活胎率、子宮連胎重降低。給藥劑量為0.75mg/kg(以AUC計，雄鼠、雌鼠暴露量約為人推薦劑量40mg/天的0.27倍、0.16倍;以體表面積計，約為人推薦劑量40mg/天的0.18倍)時，可見雄鼠睪丸生精小管上皮細胞變性和/或生精小管萎縮，雌鼠妊娠期體重增長緩慢;未見對早期胚胎發育產生不良影響。給藥劑量為0.25mg/kg(以AUC計，雄鼠、雌鼠暴露量約為人推薦劑量40mg/天的0.03倍、0.01倍;以體表面積計，約為人推薦劑量40mg/天的0.06倍)時，未見對雌雄大鼠生育力及早期胚胎發育產生不良影響。
大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠于GD6-GD15每天一次經口給予奧雷巴替尼0.5、1和2mg/kg，GD20剖檢。給藥劑量2mg/kg(在妊娠大鼠AUC為312ng*hr/mL，約為人推薦劑量40mg/天的1.17倍;以體表面積計，約為人推薦劑量40mg/天的0.48倍)時，可見母體毒性及死亡，體重增長緩慢，食量下降:可見活胎率降低，吸收胎數1率、早期吸收胎數/率、著床后丟失率、胎盤異常(胎盤變色)數/率升高，胎仔體重降低、身長和尾長減少，胎盤重增加，胎仔骶尾骨數減少，第1胸骨骨化率降低，頸椎椎弓骨化不全率、胸椎椎體骨化不全呈啞鈴狀率、盆帶骨骨化不全率、顱骨骨化不全率、骨骼變異胎仔率、胸骨融合率、骨骼異常胎仔率升高:未見胎仔外觀或內臟畸形。給藥劑量Img/kg(以AUC計，約為人推薦劑量40mg/天的0.34倍:以體表面積計，約為人推薦劑量40mg/天的0.24倍)時，可見母體毒性，體重增長緩慢，食量下降:可見胎盤重增加，胎仔顱骨骨化不全率、骨骼變異胎仔率升高;未見胎仔外觀或內臟畸形。給藥劑量0.5mg/kg(以AUC計，約為人推薦劑量40mg/天的0.12倍:以體表面積計，約為人推薦劑量40mg/天的0.12倍)時，未見母體毒性:未見對胚胎-胎仔發育產生不良影響。胎仔血漿中可檢測到一-定水平奧雷巴替尼。
致癌性:
尚未開展奧雷巴替尼的致癌性研究。

【耐立克（僅限援助使用）藥代動力學】
吸收
在健康受試者和慢性髓細胞白血病患者中評價了奧雷巴替尼的藥代動力學特征。
慢性髓細胞白血病患者單次或多次口服奧雷巴替尼后，血漿濃度中位達峰時間為4-8h。奧雷.巴替尼隔天給藥一次，血藥濃度在連續給藥的第7天即可達穩態。在1mg-60mg劑量范圍內，隔天給藥一一次，多次給藥后無明顯蓄積。在1mg-60mg劑量范圍內，血漿暴露量增加與劑量增加基本成正比，呈現線性動力學特征。
食物影響研究顯示，慢性髓細胞白血病患者單次口服30mg奧雷巴替尼，與空腹給藥相比，高脂餐后給藥的血漿峰濃度升高105.7％，AUCae增加69.7％。
分布
奧雷巴替尼在人的全血1血漿分配比為0.98-1.58，5提示奧雷巴替尼可分配進入紅細胞。在0.15-7.5μM(80.4000n/ml)濃度范圍內，奧雷巴替尼與人血漿蛋白結合率為≥99.93％。奧雷巴替尼在慢性髓細胞白血病患者口服給藥后的表觀分布容積為4580-23100L，提示其在人體分布廣泛。
代謝
體外代謝研究證實，奧雷巴替尼主要由CYP3A4和CYP2C9催化代謝�？诜�給藥后，奧雷巴替尼在人體體內經歷廣泛代謝。奧雷巴替尼在人體的主要代謝途徑為單氧化和脫甲基。
排泄
慢性髓細胞白血病患者口服40mg奧雷巴替尼后的血漿消除半衰期平均約為25小時。健康男性受試者單次口服[‘"C]奧雷巴替尼后，0-264小時內的總放射性累積排泄率為95.7％。其中，尿液的平均總排泄量占給藥量的1.84％，糞便的平均總排泄量占給藥量的93.9％。原形藥在糞樣中的累積排泄率為給藥劑量的24％，在尿液的累積排泄量占給藥劑量的0.02％。奧雷巴替尼主要通過糞便排泄清除。
藥物相互作用
在健康受試者中與CYP3A4強效抑制劑伊曲康唑合并用藥后，奧雷巴替尼的暴露量明顯提高，
與單藥相比，其Cmx和AUCoar分別升高76％和159％。
在健康受試者中與CYP3A4強效誘導劑利福平合并用藥后，奧雷巴替尼的暴露量下降明顯，與單藥相比，其C。x和AUCoimnt分別降低61％和75％。
體外研究顯示，奧雷巴替尼對CYP2C9和CYP2C19具有一定的抑制作用，IC50值分別為2.43
μM和4.71μuM，對CYPIA2、CYP3A4和CYP2D6無明顯抑制作用;在0.1-1.0μM濃度范圍內，奧雷巴替尼對CYP3A4和CYP2B6酶活性具有誘導作用，對CYPIA2、CYP2B6、CYP3A4、CY-P2C8和CYP2C9酶mRNA表達均具有潛在誘導作用。
體外研究表明，奧雷巴替尼是P-gp和BCRP的底物，不是OATP1B1、OATPIB3、OATI、
OAT3、0CT2、MATE1和MATE2-K等攝取轉運體的底物，也不是BSEP的底物(參見[藥物相互作用])。
體外研究表明，奧雷巴替尼對0CT2無抑制作用，對OATPIB1、OATPIB3、OATI和OAT3的
抑制IC50值>10uM,對MATE1和MATE2-K的抑制ICS0值分別為0.725μM和1.79μM:奧雷巴替尼對BSEP活性無抑制作用，對P-gp和BCRP具有一定的抑制作用，IC50值分別為2.36μM和1.33
特殊人群
群體藥代動力學分析顯示，年齡、體重、性別以及疾病亞型CML-CP和CMLAP對奧雷巴替尼藥代動力學無具有臨床意義的影響。
肝功能不全
尚未在肝功能不全受試者中進行藥代動力學研究。奧雷巴替尼主要經過肝臟代謝清除。因此，
肝功能不全患者服用耐立克（僅限援助使用）后的暴露量可能增加。肝功能不全患者服藥建議參見[用法用量]。
腎功能不全
尚未在腎功能不全受試者中進行藥代動力學研究。奧雷巴替尼及其代謝產物基本不通過腎臟清除。腎功能不全患者服藥建議參見[用法用量]。

【耐立克（僅限援助使用）貯藏】
遮光，密封，不超過25‘C保存。

【耐立克（僅限援助使用）包裝】
口服固體藥用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯兒童安全組合瓶蓋系統包裝。
60片/瓶。

【耐立克（僅限援助使用）有效期】
24個月。

【耐立克（僅限援助使用）執行標準】
YBH14522021

【耐立克（僅限援助使用）批準文號】
國藥準字H20210048
國約性子H20210048

【耐立克（僅限援助使用）藥品上市許可持有人】
企業名稱:廣州順健生物醫藥科技有限公司
注冊地址:廣東省廣州市黃埔區攬月路3號F棟515房
郵政編碼:510095
電話號碼:86-20-28068500
傳真號碼:86-20-28068525

【耐立克（僅限援助使用）生產企業】
企業名稱:江蘇宣泰藥業有限公司
生產地址:南通市海門區濱江街道珠海路163號

【耐立克（僅限援助使用）醫學咨詢電話】
400-168-1351,周一至周五9:00-17:00(節假日除外)