百濟新特藥房提供曲氟尿苷替匹嘧啶片(朗斯弗)說明書，讓您了解曲氟尿苷替匹嘧啶片(朗斯弗)副作用、曲氟尿苷替匹嘧啶片(朗斯弗)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖�？扑幏�,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，曲氟尿苷替匹嘧啶片(朗斯弗)說明書如下:

【朗斯弗藥品名稱】
通用名稱：曲氟尿苷替匹嘧啶片英文名稱：TrifluridineandTipiracilHydrochlorideTablets漢語拼音：QufuniaoganTipimidingPian
【朗斯弗成份】
朗斯弗為復方制劑，主要成份為曲氟尿苷和鹽酸替匹嘧啶曲氟尿苷化學名稱：2’-脫氧-5-（三氟甲基）尿苷分子式：C10H11F3N2O5分子量：296.20鹽酸替匹嘧啶化學名稱：2,4（1H,3H）-嘧啶二酮,5-氯-6-[（2-亞氨基-1-吡咯烷基）甲基]-,鹽酸鹽（1:1）分子式：C9H11ClN4O2?HCl分子量：279.12輔料：乳糖水合物，預膠化淀粉，硬脂酸。
【朗斯弗性狀】
15mg規格：白色、圓形、雙凸面、薄膜衣片，并上面印有灰色油墨字樣20mg規格：淺紅色、圓形、雙凸面、薄膜衣片，并上面印有灰色油墨字樣
【朗斯弗適應癥】
既往接受過氟嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內皮生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。
【朗斯弗規格】
15mg規格：曲氟尿苷15mg，鹽酸替匹嘧啶7.065mg（相當于替匹嘧啶6.14mg）20mg規格：曲氟尿苷20mg，鹽酸替匹嘧啶9.420mg（相當于替匹嘧啶8.19mg）
【朗斯弗用法用量】
推薦劑量和服用方法成人的推薦起始劑量約為35mg/m2/次，早晚餐后1小時內口服，每日兩次，于每一個療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一個療程。應持續服用直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。根據體表面積（BSA）計算劑量（見表1）。最高劑量為80mg/次。如果漏服，不得補服漏服的劑量。劑量調整根據患者的安全性和耐受性調整劑量。最多允許3次減量至最低劑量為20mg/m2/次，每日兩次。在減量后不得增加劑量。如果出現血液學和/或非血液學毒性，應根據表2、表3和表4的暫停、恢復和減量標準采取相應措施。特殊患者人群肝功能異常?輕度肝功能異常對于輕度肝功能異�；颊卟唤ㄗh調整起始劑量（見[藥代動力學]）。中度或重度肝功能異常盡管基于非常有限的數據，因為基線中度肝功能異�；颊咧械�3級或4級高膽紅素血癥的發生率較高，對于基線中度或重度肝功能異常（美國國家癌癥研究所[NCI]標準C和D組，總膽紅素＞1.5×ULN）的患者不建議使用朗斯弗（見[注意事項]和[藥代動力學]）。腎功能異常輕度腎功能異常（CLcr60-89mL/min）或中度腎功能異常（CLcr30-59mL/min）對于輕度或中度腎功能異�；颊卟唤ㄗh調整起始劑量（見[注意事項]和[藥代動力學]）。重度腎功能異常（CLcr＜30mL/min）或終末期腎病對于重度腎功能異常或終末期腎病患者不建議使用朗斯弗，因為尚無針對這些患者的數據（見[注意事項]）。兒童患者轉移性結直腸癌兒童患者使用朗斯弗的安全性和有效性尚未確立。老年患者對于年齡≥65歲的患者，無需調整起始劑量。對于年齡＞75歲患者的有效性和安全性數據有限。
【朗斯弗不良反應】
1．臨床研究中的不良反應本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由朗斯弗引起的不良反應及其近似的發生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進行的，在一個臨床研究中觀察到的不良反應的發生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應發生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。全球Ⅲ期臨床試驗安全性（RECOURSE）RECOURSE研究是一項在有既往治療史的轉移性結直腸癌患者中進行的隨機（2:1）、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，該研究中533名患者（中位年齡為63歲；61％為男性患者；57％為白人，35％為亞洲人，1％為黑人）接受了朗斯弗單藥治療，起始劑量為35mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一個療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一個療程。朗斯弗的平均治療時間為12.7周。接受朗斯弗治療的患者中最常見（所有級別的發生率≥10％）且發生率高于安慰劑組的不良反應及實驗室檢查結果異常為貧血、中性粒細胞減少癥、乏力/疲乏、惡心、血小板減少癥、食欲下降、腹瀉、嘔吐、腹痛和發熱。在RECOURSE研究中，3.6％的患者因不良事件而停用朗斯弗，13.7％的患者需要減量。導致減量的最常見不良反應是中性粒細胞減少癥、貧血、發熱性中性粒細胞減少癥、疲乏和腹瀉。在RECOURSE研究中，接受朗斯弗治療的患者中的感染發生率（27％）高于與安慰劑組（15％）。在接受朗斯弗治療的患者中發生率高于安慰劑組的最常見的感染為鼻咽炎（4％對比2％）和尿路感染（4％對比2％）。在RECOURSE研究中，接受朗斯弗治療的患者中的肺栓塞發生率（2％）高于安慰劑組（0％）。亞洲Ⅲ期臨床試驗安全性（TERRA）在中國、韓國和泰國進行的一項多中心、隨機、雙盲、Ⅲ期研究（TERRA）中，評估了朗斯弗的安全性。共有406例患者隨機（2:1）至兩個治療組。共271例患者（中位年齡為58歲；所有患者都是亞裔人/東方人，中國、韓國和泰國的患者比例為75.3％,20.3％,4.4％）接受了朗斯弗治療。起始劑量為35mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一療程。朗斯弗的平均治療時間為14.9周。接受朗斯弗治療的患者中最常見（所有級別的發生率≥10％）且發生率高于安慰劑組的不良反應及實驗室檢查結果異常為貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、惡心、血小板減少癥、食欲下降、疲乏、嘔吐、腹瀉和血膽紅素升高。在TERRA研究中，10％的患者因不良事件而停用朗斯弗。2．上市后使用經驗首次上市后累計收到35例（35件）間質性肺疾病的報告，估計發生率為34/100,000。
【朗斯弗禁忌】
對朗斯弗成份有超敏反應的患者禁用。
【朗斯弗注意事項】
骨髓抑制朗斯弗治療導致骨髓抑制的發生率增加，包括貧血、中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥和血小板減少癥。為了監測毒性反應必須在開始朗斯弗治療之前以及根據需要檢測全血細胞計數，至少在每一個療程開始之前檢測。如果中性粒細胞絕對計數＜1.5×109/L、或血小板計數＜75×109/L、或有既往治療未消退的3或4級非血液學臨床相關毒性，則不應開始朗斯弗治療。接受朗斯弗治療的患者中有嚴重感染的報告。鑒于大多數為與骨髓抑制相關的報告，應密切監測患者的病情，并應按臨床指征采取適當處理措施，如采取給予抗菌藥物或粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的治療。在RECOURSE研究中，朗斯弗組中的9.4％患者接受了G-CSF的治療。胃腸道毒性朗斯弗導致惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道毒性的發生率增加。應密切監測具有惡心、嘔吐、腹瀉和其他胃腸道毒性癥狀的患者，并且應按臨床指征采取止吐、止瀉和其他措施（例如補充液體和電解質）。根據需要應調整劑量，例如延遲給藥和/或減量（見[用法用量]）。腎功能異常不建議重度腎功能異常或終末期腎病患者（肌酐清除率[CLcr]＜30mL/min或需要透析）使用朗斯弗，因為尚無這些患者使用朗斯弗的數據。與腎功能正常（CLcr≥90mL/min）或輕度腎功能異常（CLcr6089mL/min）的患者相比，中度腎功能異常（CLcr30-59mL/min）患者中發生≥3級不良事件（AE）、嚴重不良事件、延遲給藥和減量的發生率更高（差異至少為5％）。此外，與腎功能正�；蜉p度腎功能異常的患者相比，中度腎功能異�；颊咧械那�氟尿苷和鹽酸替匹嘧啶的暴露量較高。應增加對中度腎功能異�；颊叩难�液學毒性的監測頻率。肝功能異常盡管基于非常有限的數據，因為基線中度肝功能異常患者中的3級或4級高膽紅素血癥的發生率較高，對于基線中度或重度肝功能異常（美國國家癌癥研究所[NCI]標準C和D組，總膽紅素＞1.5×ULN）的患者不建議使用朗斯弗（見[藥代動力學]）。蛋白尿開始朗斯弗治療之前和治療期間建議采用試紙尿液分析監測蛋白尿。乳糖不耐受朗斯弗含乳糖。伴有罕見的半乳糖不耐受性遺傳性疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不得使用朗斯弗。對駕駛車輛和操作機器能力的影響朗斯弗對駕駛和操作機器能力的影響很小。朗斯弗治療期間可能會出現疲乏、頭暈或不適。
【朗斯弗孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠尚無孕婦使用朗斯弗的數據。根據其作用機制，懷孕期間服用曲氟尿苷，可能導致胎兒的先天性畸形。動物研究中顯示朗斯弗具有生殖毒性（見[藥理毒理]）。哺乳尚不清楚朗斯弗或其代謝產物是否經人乳汁排泄。動物研究表明，曲氟尿苷、鹽酸替匹嘧啶和/或其代謝產物經乳汁排泄（見[藥理毒理]）。無法排除朗斯弗對母乳喂養嬰兒的風險，朗斯弗治療期間以及末次給藥之后一天必須停止哺乳。避孕根據動物研究結果，孕婦服用曲氟尿苷，可能導致對胎兒的傷害。育齡婦女在朗斯弗治療期間和治療后6個月內應避免懷孕。因此，有生育能力的婦女在此期間應采取高度有效的避孕措施。目前尚不清楚朗斯弗是否降低激素類避孕藥的作用，因此使用激素類避孕藥的婦女應添加屏障避孕方法。有生育能力伴侶的男性應在治療期間和治療后6個月內采取有效的避孕措施。生育能力尚無朗斯弗影響人類生育能力的數據。動物研究結果表明，不會對雄性和雌性動物的生育能力產生影響（見[藥理毒理]）。
【朗斯弗兒童用藥】
轉移性結直腸癌兒童患者使用朗斯弗的安全性和有效性尚未確立。
【朗斯弗老年用藥】
在RECOURSE研究中，有533名患者接受朗斯弗治療；44％為65歲以上，而7％為75歲以上。65歲以上患者對比年輕患者，在有效性上未觀察到總體差異，不建議根據年齡對朗斯弗的起始劑量進行調整。與未滿65歲的患者相比，接受朗斯弗治療的65歲以上患者的下列發生率更高：3級或4級中性粒細胞減少（48％對比30％），3級貧血（26％對比12％），3級或4級血小板減少（9％對比2％）。
【朗斯弗藥物相互作用】
曲氟尿苷是胸苷磷酸化酶的底物，且不被細胞色素P450(CYP)酶代謝。替匹嘧啶在人的肝臟或肝細胞中均不會被代謝。體外研究表明，曲氟尿苷、替匹嘧啶和FTY不抑制CYP酶，對CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4/5均無誘導作用。體外研究表明，曲氟尿苷并非人攝取性和外排性轉運體的抑制劑或底物。
【朗斯弗用藥過量】
臨床試驗中朗斯弗的最大給藥劑量為180mg/m2/日。報告的與用藥過量相關的藥物不良反應與已確定的安全性特征一致。用藥過量的主要預期并發癥是骨髓抑制。對于用藥過量，尚無已知的解毒劑。對于用藥過量的醫療管理，應包括旨在糾正臨床表現和預防其可能發生的并發癥的常規治療和支持性醫療干預。
【朗斯弗臨床試驗】
1.全球Ⅲ期臨床試驗結果（RECOURSE）RECOURSE研究是在有既往治療史的轉移性結直腸癌（mCRC）患者中進行的一項國際、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，評估了朗斯弗的臨床有效性及安全性。共有800名患者按2:1的比例隨機分組接受朗斯弗（N=534）加最佳支持治療（BSC）或安慰劑（N=266）加BSC的治療。按照KRAS狀態（野生型對比突變型），自首次確診轉移的時間（＜18個月對比≥18個月）以及地區（日本對比美國，歐洲和澳大利亞）進行隨機化分層。關鍵的入組標準為對轉移性結直腸癌之前至少進行過2線標準化療的治療，ECOG評分（PS）為0-1，無腦轉移，在過去的4周內沒有發生需要引流的腹水。起始劑量為35mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一療程。持續用藥直至疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。主要有效性終點指標為總生存期（OS），關鍵次要有效性終點指標為無進展生存期（PFS）�；颊叩闹形荒挲g為63歲，61％為男性，白種人和亞洲人分別占58％和35％，所有患者的基線ECOG評分（PS）均為0或1。疾病的原發部位為結腸（62％）或直腸（38％），KRAS基因型為野生型（49％）或突變型（51％）。所有患者之前均接受過氟嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康的化療。除1例患者外所有患者都接受過貝伐單抗治療，且除2例KRAS野生型腫瘤患者外均接受過帕尼單抗或西妥昔單抗治療。與安慰劑加最佳支持治療相比，朗斯弗加最佳支持治療的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）顯著延長。2.亞洲Ⅲ期臨床試驗結果（TERRA）TERRA研究是一項在亞洲地區，在有既往治療史的轉移性結直腸癌（mCRC）患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照2712371761085322843213511478481971Lonsurf(N)安慰劑(N)Lonsurf(N)安慰劑(N)036912151821242730生存期（月）1.00.50生存率的Ⅲ期研究，評估了朗斯弗的臨床有效性及安全性。共有406名患者按2:1的比例隨機化分組接受朗斯弗（N=271）或安慰劑（N=135）的治療。按照KRAS狀態（野生型對比突變型），以及國家（中國，韓國與泰國）進行隨機化分層。關鍵的入組標準為對轉移性結直腸癌之前至少進行過2線標準化療的治療，ECOG評分為0-1，無腦轉移，在過去的4周內沒有發生引流的腹水。起始劑量為35mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一療程。持續用藥直至疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。主要有效性終點指標為總生存期（OS），關鍵次要有效性終點指標為無進展生存期（PFS）�；颊叩闹形荒挲g為58歲，63％為男性，所有患者均為亞洲人，所有患者的基線ECOG評分均為0或1。疾病的原發部位為結腸（57％）或直腸（43％）。KRAS基因型為野生型（63％）或突變型（37％）。所有患者在之前均接受過基于氟嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康的化療。本研究試驗組中有45.4％的患者既往接受過抗VEGF和/或抗EGFR治療，其中僅接受過抗VEGF治療的有19.2％，僅接受過抗EGFR治療的有17.0％，兩者均接受過的有9.2％；安慰劑組中有51.1％的患者既往接受過抗VEGF和/或抗EGFR治療，其中僅接受過抗VEGF治療的有20.0％，僅接受過抗EGFR治療的有18.5％，兩者均接受過的有12.6％。與安慰劑治療相比，朗斯弗的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）顯著延長。共有305名中國患者按2:1的比例隨機化分組接受朗斯弗（N=204）或安慰劑（N=101）的治療�；�線期KRAS和BRAF狀態在兩組之間并無明顯差異。對于中國患者最常見的既往抗癌治療、轉移性抗癌治療、輔助和新輔助抗癌治療與對應的總體既往抗癌治療情況相一致。在中國患者中，觀察到了朗斯弗治療所帶來的OS、PFS改善效果。中國患者的中位OS在朗斯弗組為7.9個月[95％CI:7.0,9.3]，安慰劑組為7.2個月[95％CI:5.9,8.7]。中位PFS在朗斯弗組為2.0個月[95％CI:1.9,3.0]，安慰劑組為1.8個月[95％CI:1.7,1.8]。
【朗斯弗藥理毒理】
藥理作用朗斯弗由基于胸苷的核苷類似物曲氟尿苷以及胸苷磷酸化酶抑制劑替匹嘧啶按照摩爾比1:0.5（重量比1:0.471）組成。替匹嘧啶通過胸苷磷酸化酶抑制曲氟尿苷的代謝從而增加其暴露。藥物進入腫瘤細胞后，曲氟尿苷整合到DNA中干擾DNA合成并抑制細胞增殖。在KRAS野生型和突變型人結直腸癌小鼠異種移植模型中，可見曲氟尿苷/替匹嘧啶的抗腫瘤活性。毒理研究遺傳毒性：曲氟尿苷/替匹嘧啶細菌回復突變試驗，哺乳動物細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陽性。生殖毒性：動物試驗結果顯示，曲氟尿苷/替匹嘧啶對雄性大鼠的生育力無影響。雌性大鼠可見黃體數和植入胚胎數劑量相關性增多，但對其生育力無影響。妊娠大鼠在器官形成期，每日1次經口給予曲氟尿苷/替匹嘧啶，劑量為15，50和150mg/kg（曲氟尿苷當量）。曲氟尿苷給藥劑量大于或等于50mg/kg時（約為臨床劑量35mg/m2/次每日2次時暴露量的0.33倍）可見胎鼠體重降低。曲氟尿苷給藥劑量為150mg/kg時（約為臨床劑量35mg/m2/次每日2次時暴露量的0.92倍）可見胚胎致死和結構異常（卷尾，腭裂，先天性缺指，全身性水腫，大血管改變和骨骼畸形）。哺乳期大鼠給予含[14C]-曲氟尿苷（FTD）或[14C]-替匹嘧啶（TPI）的曲氟尿苷/替匹嘧啶，藥物可分泌至乳汁。致癌性：未開展致癌性研究。
【朗斯弗藥代動力學】
當劑量范圍是15（0.43倍推薦劑量）-35mg/m2時，每日2次給藥后曲氟尿苷的全身暴露（濃度曲線下面積，AUC）的增加超過劑量增加比例。穩態時曲氟尿苷AUC0-12h的蓄積為3倍，峰濃度（Cmax）的蓄積為2倍，而替匹嘧啶未觀察到蓄積。朗斯弗以35mg/m2單次給藥后，與單用曲氟尿苷35mg/m2相比，曲氟尿苷的AUC0-last均值增加37倍，Cmax增加22倍，且變異性降低。吸收癌癥患者以35mg/m2單次口服朗斯弗后，曲氟尿苷的血藥濃度達到峰值的平均時間（Tmax）約為2小時。食物影響與空腹患者相比，癌癥患者在給予高脂肪、高熱量餐的情況下，以35mg/m2單劑量口服朗斯弗，曲氟尿苷Cmax，替匹嘧啶Cmax和AUC降低約40％，但未改變曲氟尿苷AUC。分布曲氟尿苷主要與人血清白蛋白結合。在體外，人血漿中曲氟尿苷與蛋白的結合率大于96％，與藥物濃度及是否存在替匹嘧啶無關。替匹嘧啶的血漿蛋白結合率低于8％。消除單劑量給予朗斯弗35mg/m2，曲氟尿苷的平均消除半衰期（t1/2）為1.4小時，替匹嘧啶為2.1小時。穩態時曲氟尿苷平均消除半衰期為2.1小時，替匹嘧啶為2.4小時。代謝曲氟尿苷和替匹嘧啶不被細胞色素P450（CYP）酶代謝。曲氟尿苷主要是通過胸苷磷酸化酶代謝排除形成一個無活性代謝產物，5-（三氟甲基）尿嘧啶（FTY）。在血漿或尿中未檢測到其它主要代謝物。排泄單次口服含[14C]-曲氟尿苷的朗斯弗（60mg）后，放射性總累積排泄量是給藥劑量的60％。24小時內大部分回收的放射性以FTY和曲氟尿苷葡糖苷酸異構體經尿液消除（劑量的55％），并且二者經糞便和呼出氣體的排泄均小于3％。尿液和糞便中回收的曲氟尿苷原型藥物低于給藥劑量的3％。單次口服含[14C]-鹽酸替匹嘧啶的朗斯弗（60mg）后，回收的放射性為給予劑量的77％，其中27％經尿排泄和50％經糞便排泄。替匹嘧啶是主要成分，6-HMU是尿液和糞便中的主要代謝產物。特殊人群年齡，性別和種族根據群體藥代動力學分析，年齡、性別或種族（白種人或亞裔）對曲氟尿苷或替匹嘧啶的藥代動力學未產生有臨床意義的影響。一項15例中國實體瘤患者中開展的藥代動力學研究（35mg/m2）中，未發現曲氟尿苷的藥代動力學特征存在種族差異。腎功能異常在RECOURSE研究中，采用Cockcroft-Gault公式計算肌酐清除率，與腎功能正常（CLcr≥90mL/min）的患者相比，輕度腎功能異常患者（CLcr=60-89mL/min）在穩態時曲氟尿苷的AUC估計值高出31％，中度腎功能異�；颊撸–Lcr=30-59mL/min）高出43％。與腎功能正常的患者相比，輕度腎功能異�；颊叩奶嫫ム奏�AUC估計均值高出34％，中度腎功能異常患者高出65％。尚未對嚴重腎功能異常（CLcr＜30mL/min）或末期腎病患者的曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動力學進行研究。肝功能異常在輕度肝功能異常（總膽紅素≤ULN且AST＞ULN或總膽紅素＞1至≤1.5倍ULN且任何AST）、中度肝功能異常（總膽紅素＞1.5至≤3倍ULN且任何AST）和肝功能正常（總膽紅素和AST≤ULN）患者中，未觀察到曲氟尿苷和替匹嘧啶的平均暴露量出現具有臨床意義的差異。但6例中度肝功能異�；颊咧杏�5例出現3級或4級膽紅素水平升高，未在重度肝損功能異常者中對曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動力學進行研究。
【朗斯弗貯藏】
密封，室溫（10～30℃）保存。
【朗斯弗包裝】
聚丙烯泡罩包裝，密封于鋁箔袋內，內置氯化鈣干燥劑。15mg規格：10片/板×2板/袋20mg規格：10片/板×2板/袋
【朗斯弗有效期】
36個月
【朗斯弗執行標準】
進口藥品注冊標準：JX20180194
【朗斯弗批準文號】
進口藥品注冊證號：15mg規格：H2019004820mg規格：H20190049
【朗斯弗生產企業】
公司名稱：TaihoPharmaceuticalCo.,Ltd.公司地址：1-27,Kandanishiki-cho,Chiyoda-ku,Tokyo,101-8444,JAPAN生產廠：TaihoPharmaceuticalCo.,Ltd.KitajimaPlant生產地址：1-1,Iuchi,Takabo,Kitajima-cho,Itano-gun,Tokushima,771-0206,JAPAN國內聯系單位：公司名稱：大鵬藥品信息咨詢（北京）有限公司公司地址：北京市朝陽區光華路7號漢威大廈第1座9層9A3單元