百濟新特藥房提供依西美坦片(阿諾新)說明書，讓您了解依西美坦片(阿諾新)副作用、依西美坦片(阿諾新)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟新特藥房—全國連鎖�？扑幏�,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，依西美坦片(阿諾新)說明書如下:

【阿諾新藥品名稱】
通用名稱：依西美坦片
商品名稱：阿諾新
英文名稱：ExemestaneTablets
漢語拼音：YiximeitanPian

【阿諾新成份】
化學(xué)名稱：1.4-二烯-3，17-二酮-6-甲基雄烷
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C20H24O2
分子量：296.41

【阿諾新性狀】
阿諾新為白色糖衣片，除去糖衣后顯白色。

【阿諾新適應(yīng)癥】
用于經(jīng)他莫昔芬輔助治療2-3年后，絕經(jīng)后雌激素受體陽性的婦女的早期浸潤星性乳腺癌的輔助治療，直至完成總共5年的輔助內(nèi)分泌治療。
用于經(jīng)他莫昔芬治療后，其病情仍有進展的自然或人工絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。
尚不明確阿諾新在雌激素受體陰性患者中的療效。

【阿諾新規(guī)格】
25mg

【阿諾新用法用量】
成人和老年患者：推薦劑量為25mg，每日一次，每次一片，建議餐后服用。
早期乳腺癌患者在接受2-3年的他莫昔芬治療后，在未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或?qū)��?cè)乳腺癌的情況下，應(yīng)使用阿諾新繼續(xù)治療，直至完成5年的聯(lián)合序貫輔助內(nèi)分泌治療（即他莫昔芬序貫依西美坦）。
晚期乳腺癌患者應(yīng)持續(xù)服用阿諾新直至腫瘤進展。
患者同時接受細胞色素P-450(CYP)3A4誘導(dǎo)劑，如利福平、苯妥英時，阿諾新的推薦劑量為50mg，每日一次，餐后服用。
尚未進行中度或重度肝腎功能不全患者長期用藥安全性的研究。依西美坦劑量增至每天200mg時，非危及生命的不良事件有中度增加，基于上述經(jīng)驗無需進行劑量調(diào)整。（見[藥物相互作用]，[藥代動力學(xué)]項下"特殊人群"和[注意事項]）

【阿諾新不良反應(yīng)】
所有采用依西美坦每天25mg標準劑量的臨床研究結(jié)果均顯示，依西美坦總體耐受性良好；不良反應(yīng)常為輕至中度。
在接受他莫昔芬序貫依西美坦輔助治療的早期乳腺癌患者中，7.4％的患者因不良事件退出治療。最常報告的不良反應(yīng)為潮熱（22％）、關(guān)節(jié)痛（18％）、疲勞（16％）、頭痛（13.1％）、失眠（12.4％）和出汗增多（11.8％）。
由于不良事件而停藥在依西美坦組和他莫昔芬組相似(6.3％vs5.1％)。心肌缺血事件的發(fā)生率（心肌梗死、心絞痛、心肌缺血）依西美坦組1.6％，他莫昔芬組0.6％。心臟衰竭的發(fā)病率：依西美坦組為0.4％，他莫昔芬組為0.3％。
在所有晚期乳腺癌的患者中，因不良事件而退出研究的比例是2.8％。最常報告的不良反應(yīng)為潮熱（14％）、惡心（12％）、疲乏（8％）、出汗增多（4％）和食欲增加（3％）。
多數(shù)不良反應(yīng)是由于雌激素生成被阻斷后而產(chǎn)生的正常藥理學(xué)反應(yīng)（如潮熱）。
根據(jù)發(fā)生的頻率和系統(tǒng)器官類別將報告的不良反應(yīng)列出如下（見表1）。
發(fā)生頻率定義為：很常見(>10％)，常見(>1％，<10％)，少見(>0.1％，<1％)，罕見(>0.01％，<0.1％)。
臨床試驗經(jīng)驗
因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行的，在一種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率不能與另一種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率直接比較，并且可能無法反映臨床實踐中觀察到
的比例。
血液和淋巴系統(tǒng)異常
依西美坦治療晚期乳腺癌患者罕見有血小板減少或白細胞減少的報告。約有20％的患者接受阿諾新后出現(xiàn)偶發(fā)的淋巴細胞減少，特別是既往有淋巴細胞減少癥的患者；但這些患者的淋巴細胞平均計數(shù)并未隨時間延長發(fā)生顯著變化，也沒有觀察到相應(yīng)病毒感染的增加。在早期乳腺癌研究中未發(fā)現(xiàn)以上異常。
早期乳腺癌輔助治療
下面描述的數(shù)據(jù)反映了2325名絕經(jīng)后早期乳腺癌婦女暴露于依西美坦。2項嚴格對照研究對依西美坦在絕經(jīng)后早期乳腺癌婦女中的耐受性進行了評價，該2項臨床研究分別為IES研究（IntergroupExemestaneStudy）（見[臨床試驗]）和027研究（特別設(shè)計的隨機、安慰劑對照、雙盲、平行研究以評價依西美坦治療2年以上對骨代謝、激素、脂質(zhì)和凝血因子影響）。

基于試驗藥物己知的藥效作用特點和不良反應(yīng)特征，某些不良事件通過陽性列表（positivechecklist）主動搜索。2項研究的癥狀和體征嚴重程度均根據(jù)CTC（CommonToxicityCriteria）的標準分級。IES研究中，一些疾病/狀況的監(jiān)測通過陽性列表評估而沒有對其嚴重程度進行評價。這些包括心肌梗塞、其它心血管疾病、婦產(chǎn)科疾病、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)疏松性骨折、其它原發(fā)性腫瘤和住院治療。
在IES研究中患者接受輔助治療的中位治療時間分別為依西美坦組27.4個月，他莫昔芬組27.3個月。027研究中接受輔助治療的中位治療時間依西美坦組和安慰劑組均為23.9個月。IES研究的中位觀察持續(xù)時間為依西美坦組34.5個月，他莫昔芬組34.6個月。027研究的中位觀察持續(xù)時間均為30個月。
總體上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常為輕到中度。在IES研究中，患者因為不良事件而中斷治療的發(fā)生率依西美坦組為6.3％，他莫昔芬組為5.1％。027研究中，患者因為不良事件而中斷治療的發(fā)生率阿諾新為12.3％，安慰劑組為4.1％。在IES研究中，依西美坦組患者出現(xiàn)任何原因的死亡發(fā)生率為1.3％，而他莫昔芬組的患者為1.4％。由于中風(fēng)死亡的患者依西美坦組有6例，他莫昔芬組有2例。由于心衰死亡的患者依西美坦組有5例，他莫昔芬組有2例。
心臟缺血事件的發(fā)生率（心肌梗塞、心絞痛和心肌缺血）依西美坦組為1.6％，他莫昔芬組為0.6％。心衰的發(fā)生率依西美坦組為0.4％，他莫昔芬組為0.3％。
IES研究中在治療期間和治療結(jié)束后1個月內(nèi)，患者治療后出現(xiàn)的各種原因引起的發(fā)生率≥5％的不良事件和疾病見表2。
在IES研究中，與他莫昔芬組相比，依西美坦組在肌肉骨骼系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的不良事件發(fā)生率較高，包括以下發(fā)生率低于5％的事件[骨質(zhì)疏松癥（4.6％對2.8％）、骨軟骨病和扳機指（0.3％對0）、感覺異常（2.6％對0.9％）、腕管綜合征（2.4％對0.2％）和神經(jīng)疾病（0.6％對0.1％）]。腹瀉在依西美坦組發(fā)生更頻繁（4.2％對2.2％）。在依西美坦組中有94例（4.2％）患者發(fā)生臨床骨折，他莫昔芬組中有71例（3.1％）。中位治療持續(xù)時間約30個月和中位隨訪時間約52個月后，依西美坦組胃潰瘍的發(fā)生率比他莫昔芬組稍高（0.7％對<0.1％）。依西美坦組中出現(xiàn)胃潰瘍的大部分患者在研究期間同時接受過非甾體類抗炎藥物治療和/或既往有胃潰瘍病史。
與他莫昔芬相關(guān)的具有較高發(fā)生率的不良事件有肌肉痙攣（3.1％對1.5％）、血栓栓塞（2.0％對0.9％）、子宮內(nèi)膜增生（1.7％對0.6％）和子宮息肉（2.4％對0.4％）。
在IES研究中，依西美坦組和他莫昔芬組缺血性心血管事件發(fā)生率分別為4.5％與4.2％。對于任何一個單獨的心血管事件，兩組間未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異，包括高血壓（9.9％與8.4％）、心肌梗塞（0.6％與0.2％）和心衰（1.1％與0.7％）。
在IES研究中，與三苯氧胺相比，依西美坦與高膽固醇血癥的發(fā)生率較高有關(guān)，依西美坦組與三苯氧胺組發(fā)生率分別為3.7％和2.1％。
027研究中常見的不良事件見表3。

在027研究中,依西美坦與血漿HDL-膽固醇平均7-9％的降低相關(guān)，而安慰劑組則增高1％。載脂蛋白A1在依西美坦組降低5-6％，但在安慰劑組降低為0-2％。兩組中，其他血脂指標的分析結(jié)果（總膽固醇、LDL膽固醇、甘油三脂、載脂蛋白B、脂蛋白-a）相似。這些結(jié)果的臨床意義尚不清楚。
晚期乳腺癌的治療
在臨床研究中，共有1058名患者接受依西美坦25mg/天的治療�？傮w上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常為輕到中度。僅有1例患者的死亡可能與接受依西美坦治療有關(guān)。1例患有冠心病的80歲女性患者在接受依西美坦治療后第9周出現(xiàn)心肌梗塞伴隨多臟器功能衰竭。在上述臨床研究中，僅有3％的患者因為不良事件而停止治療，主要發(fā)生在治療的前10周，之后因為不良事件而停止治療的很少見（0.3％）。
在一項對照研究中，對358名接受依西美坦治療的患者和400名接受醋酸甲地孕酮治療的患者進行了不良反應(yīng)評價。接受依西美坦治療的患者因為不良事件而停止治療的發(fā)生率低于醋酸甲地孕酮組，分別為2％和5％。與藥物有關(guān)或不能確定原因的不良事件中依西美坦組和醋酸甲地孕酮組的發(fā)生率分別為：潮熱（13％對5％）、惡心（9％對5％）、乏力（8％對10％）、出汗增多（4％對8％）和食欲增加(3％對6％）。醋酸甲地孕酮組中患者體重增加（>10％基線體重）的比例顯著高于依西美坦組，分別為17％和8％。表4顯示研究中接受依西美坦或醋酸甲地孕酮治療的患者的所有CTC分級，無論因果關(guān)系，且發(fā)生率≥5％的不良事件。

在該項對照研究中，接受依西美坦25mg/天治療的患者中，任何原因引起的較少發(fā)生的不良事件（發(fā)生率2％-5％）有發(fā)熱、疲乏、感覺異常、病理性骨折、支氣管炎、鼻竇炎、皮疹、瘙癢、尿路感染和淋巴水腫。
在全部臨床研究中（N=1058），接受依西美坦25mg/天治療的患者(除對照研究外)中觀察到的任何原因引起的發(fā)生率≥5％的其它不良事件有腫瘤局部疼痛（8％）、虛弱（6％）和發(fā)熱（5％）。上述臨床研究的患者中，任何原因引起的發(fā)生率為2％-5％的不良事件有胸痛、感覺遲鈍、意識錯亂、消化不良、關(guān)節(jié)痛、背痛、骨骼痛、感染、上呼吸道感染、咽炎、鼻炎和脫發(fā)。
實驗室檢查：早期乳腺癌患者中依西美坦組血液學(xué)毒性（≥CTC1級）的發(fā)生率低于他莫昔芬組。2組CTC3或4級不良反應(yīng)的發(fā)生率都很低（大約0.1％）。在晚期乳腺癌的臨床研究中，約20％接受依西美坦治療的患者發(fā)生CTC3或4級的淋巴細胞減少，其中有89％的患者在治療前就有輕度的淋巴細胞減少，40％的患者在治療后恢復(fù)或嚴重程度下降。未觀察到病毒感染顯著增加和機會性感染。在晚期乳腺癌患者的治療中血漿AST、ALT、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平大于正常范圍上限的5倍（例如≥CTC3級）的報告罕見，但是大部分出現(xiàn)于有潛在肝和/或骨轉(zhuǎn)移的患者中。在晚期乳腺癌患者的對照研究中無肝轉(zhuǎn)移情況下發(fā)生CTC3或4級γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高的發(fā)生率在依西美坦組為2.7％，醋酸甲地孕酮組為1.8％。
在早期乳腺癌患者中，依西美坦組比他莫昔芬組或安慰劑組更易發(fā)生膽紅素、堿性磷酸酶和肌酐水平的升高。在IES研究中與治療相關(guān)的膽紅素水平的升高（任何CTC等級）的發(fā)生率，依西美坦組為5.3％，他莫昔芬組為0.8％；在027研究中依西美坦組為6.9％，安慰劑組沒有發(fā)生。CTC3或4級的膽紅素水平升高的發(fā)生率，依西美坦組為0.9％，他莫昔芬組為0.1％。任何CTC等級的堿性磷酸酶水平升高的發(fā)生率，在IES研究中依西美坦組為15.0％，他莫昔芬組為2.6％；在027研究中依西美坦組為13.7％，安慰劑組為6.9％。肌酐水平升高的發(fā)生率，在IES研究中，依西美坦組為5.8％，他莫昔芬組為4.3％；在027研究中依西美坦組為5.5％，安慰劑組沒有發(fā)生。
依西美坦組觀察到與治療時間相關(guān)的骨密度下降。從基線到治療24個月骨密度的改變見下表。試驗中不允許伴隨使用雙膦酸鹽、補充維生素D和鈣。

藥物/實驗室檢查相互作用：在臨床實驗室檢查的結(jié)果中未觀察到臨床相關(guān)的改變。
上市后經(jīng)驗
免疫系統(tǒng)異常
少見：過敏反應(yīng)
神經(jīng)系統(tǒng)異常
常見：感覺錯亂

肝膽系統(tǒng)異常
罕見：肝炎，淤膽型肝炎
由于不良反應(yīng)來自不確定人群的自發(fā)報告，故經(jīng)常無法正確評估其發(fā)生頻度或確定與藥物之間的因果關(guān)系。
皮膚和皮下組織異常
常見：蕁麻疹，皮膚瘙癢
罕見：急性全身發(fā)疹性膿皰病

【阿諾新禁忌】
禁用于已知對藥物活性成分或任何輔料過敏者，以及絕經(jīng)前和妊娠或哺乳期婦女。
妊娠婦女服用依西美坦可能產(chǎn)生胎兒傷害�；�于依西美坦的作用機制，預(yù)期可引起生殖不良反應(yīng)。在大鼠和兔的非臨床研究中，依西美坦具有胚胎毒性，胎毒性和致流產(chǎn)作用。
依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的婦女。如果患者在妊娠期間使用該藥，或在使用該藥期間發(fā)生妊娠，應(yīng)告知患者該藥對胎兒的潛在危害。

【阿諾新注意事項】
運動員慎用。
阿諾新不適用于內(nèi)分泌狀態(tài)為絕經(jīng)前的女性。因此，如臨床允許，應(yīng)進行LH、FSH和雌二醇水平的檢測以確定是否處于絕經(jīng)后狀態(tài)。也不應(yīng)與含有雌激素的藥物聯(lián)合使用，此類藥物將影響其藥理作用。
有肝功能或腎功能損害的患者應(yīng)慎用。
依西美坦片劑含有蔗糖，對于罕見糖耐量異常，葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶不足的遺傳性疾病的患者，不應(yīng)使用。
依西美坦片劑含有甲基-磷酸化羥基苯，該成份可引起過敏反應(yīng)（可能表現(xiàn)為遲發(fā)性）。
由于阿諾新是強效降低雌激素的藥物，預(yù)計會引起骨密度降低。依西美坦用于輔助治療時，患有骨質(zhì)疏松癥或有骨質(zhì)疏松風(fēng)險的女性在治療開始時應(yīng)采用骨密度測量法對骨礦物質(zhì)密度進行正規(guī)檢查。盡管尚無足夠數(shù)據(jù)表明阿諾新會引起骨密度降低，但如需要則應(yīng)進行骨質(zhì)疏松的治療。接受阿諾新治療的患者應(yīng)仔細監(jiān)測骨密度。
因為早期乳腺癌婦女中相關(guān)的維生素D嚴重缺乏極其普遍，應(yīng)該在開始芳香酶抑制劑治療前考慮進行25羥基維生素D水平的例行評估。
對于駕駛和機械操作的影響
有使用阿諾新后發(fā)生困倦、嗜睡、衰弱、眩暈的報告。應(yīng)提醒使用阿諾新的患者，如果發(fā)生這些癥狀，其操作機器或駕車的體力和/或精神狀態(tài)可能會受到影響。

【阿諾新孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦：妊娠分類X。
妊娠婦女應(yīng)用依西美坦可能有胎毒性，且對絕經(jīng)前乳腺癌婦女未證實臨床獲益。依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的婦女。依西美坦沒有在妊娠婦女中進行足夠且控制良好的研究。
給大鼠口服1mg/kg的依西美坦，發(fā)現(xiàn)14C標記的依西美坦能透過胎盤。母鼠和胚胎血液內(nèi)依西美坦及其代謝產(chǎn)物的濃度大致相等。在交配前14天起給大鼠口飼依西美坦直到妊娠的第15或20天，然后在哺乳期第21天起重新給予依西美坦，當依西美坦的劑量達到4mg/kg/天（約相當于人用推薦劑量的1.5倍，按mg/m2計算）時可以觀察到胎盤重量的增加。當依西美坦劑量等于或大于20mg/kg/天時可以觀察到過期妊娠和異常分娩或難產(chǎn)。在這些劑量也可以觀察到胚胎吸收增加、存活胎仔數(shù)量下降、胎仔體重下降和骨化延遲。在胎仔器官發(fā)生階段給予妊娠大鼠依西美坦，劑量直至810mg/kg/天（約相當于人用推薦劑量的320倍，按mg/m2計算）也未觀察到胎仔畸形。在胎仔器官發(fā)生階段給予兔子每天劑量的依西美坦，劑量在90mg/kg/天（約相當于人用推薦劑量的70倍，按mg/m2計算）時可以導(dǎo)致胎盤重量的下降。劑量在270mg/kg/天時可以觀察到流產(chǎn)、胚胎吸收增加和胎仔體重下降。在兔子中劑量直至270mg/kg/天（約相當于人用推薦劑量的210倍，按mg/m2計算）時未發(fā)現(xiàn)胎仔畸形發(fā)生率的增加。
如果患者在妊娠期間使用該藥，或在使用該藥期間發(fā)生妊娠，應(yīng)告知患者該藥對胎兒的潛在危害及流產(chǎn)的潛在風(fēng)險。
哺乳期婦女：阿諾新僅適用于絕經(jīng)后婦女。然而，大鼠口飼放射標記的依西美坦后15分鐘內(nèi)乳汁中出現(xiàn)依西美坦相關(guān)的放射性標記物。在單次口飼劑量為1mg/kg的14C標記的依西美坦后24小時，大鼠乳汁和血漿中依西美坦及其代謝產(chǎn)物的濃度近似相等。尚不清楚依西美坦是否可泌入人乳汁中。因為許多藥物可以泌入人乳汁中，所以應(yīng)防止哺乳期婦女不慎使用阿諾新。

【阿諾新兒童用藥】
尚未評估阿諾新在兒童患者中的療效和安全性。不推薦兒童使用。

【阿諾新老年用藥】
在老年患者中使用阿諾新無特別注意事項。參見[用法用量]。

【阿諾新藥物相互作用】
體外實驗證據(jù)表明阿諾新通過細胞色素P450(CYP)3A4和醛酮還原酶代謝，并不抑制任何主要的CYP同功酶。在臨床藥代動力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，采用酮康唑特異性抑制CYP3A4對依西美坦的藥代動力學(xué)無顯著影響。
在研究阿諾新與利福平（強效CYP450誘導(dǎo)劑）相互作用的試驗中，利福平劑量為每天600mg，依西美坦單次劑量為25mg，兩者聯(lián)用，依西美坦血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）減少了54％，最大血藥濃度（Cmax）減少了41％。盡管尚未對這種相互作用的臨床意義進行評估，但是與已知對CYP3A4有誘導(dǎo)作用的藥物，如：利福平、抗驚厥藥[苯妥英、卡巴咪嗪等]及某些含有貫葉連翹提取物[StJohn‘sWort]的中草藥制劑，合并用藥時，可以顯著減少依西美坦的暴露，可能會降低阿諾新的療效。因此建議同時接受有效的細胞色素P-450(CYP)3A4誘導(dǎo)劑的患者進行劑量調(diào)整（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
依西美坦應(yīng)慎與通過CYP3A4代謝且治療窗窄的藥物聯(lián)合使用。尚無阿諾新與其他抗癌藥物聯(lián)合使用的臨床經(jīng)驗。
體外實驗證據(jù)表明阿諾新通過細胞色素P450(CYP)3A4和醛酮還原酶代謝，并不抑制任何主要的CYP同功酶。在臨床藥代動力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，采用酮康唑特異性抑制CYP3A4對依西美坦的藥代動力學(xué)無顯著影響。
在研究阿諾新與利福平（強效CYP450誘導(dǎo)劑）相互作用的試驗中，利福平劑量為每天600mg，依西美坦單次劑量為25mg，兩者聯(lián)用，依西美坦血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）減少了54％，最大血藥濃度（Cmax）減少了41％。盡管尚未對這種相互作用的臨床意義進行評估，但是與已知對CYP3A4有誘導(dǎo)作用的藥物，如：利福平、抗驚厥藥[苯妥英、卡巴咪嗪等]及某些含有貫葉連翹提取物[StJohn’sWort]的中草藥制劑，合并用藥時，可以顯著減少依西美坦的暴露，可能會降低阿諾新的療效。因此建議同時接受有效的細胞色素P-450(CYP)3A4誘導(dǎo)劑的患者進行劑量調(diào)整（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。

依西美坦應(yīng)慎與通過CYP3A4代謝且治療窗窄的藥物聯(lián)合使用。尚無阿諾新與其他抗癌藥物聯(lián)合使用的臨床經(jīng)驗。
不應(yīng)將依西美坦與其他含雌激素的藥物聯(lián)合使用，這將會降低其藥理作用。

【阿諾新藥物過量】
在依西美坦的臨床研究中，女性健康志愿者單次給藥劑量高達800mg，絕經(jīng)后的晚期乳腺癌女性高達每日600mg，這些劑量均能很好耐受。尚不知依西美坦導(dǎo)致出現(xiàn)危及生命癥狀的單次劑量。在大鼠和犬的實驗中，當單次口服劑量分別相當于人用推薦劑量的2000和4000倍時（按mg/m2計算），可觀察到動物死亡。沒有針對藥物過量的專用解藥，應(yīng)給予對癥處理。應(yīng)采用常規(guī)支持性治療，包括對患者密切的生命體征監(jiān)測和臨床觀察。
曾有1名男童（年齡不詳）誤服依西美坦片1片（25mg），最初的體檢正常，但1小時后血常規(guī)檢測提示白細胞增多（白細胞25000/mm3，中性粒細胞90％）。4天后血常規(guī)檢測正常，未給予任何治療。

【阿諾新臨床試驗】
以下信息主要來自國外進行的臨床試驗。
早期乳腺癌的輔助治療
IES031是一項針對絕經(jīng)后早期乳腺癌患者接受依西美坦（25mg/天)對比他莫昔芬(20或30mg/天)治療的國際多中心隨機雙盲研究。在接受他莫昔芬輔助治療2-3年后疾病無進展的患者，隨機給予3-2年的依西美坦或他莫昔芬治療，以完成共5年的內(nèi)分泌治療。
該研究的主要目的是評價無病生存期（DFS），即比較絕經(jīng)后早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬2-3年后序貫依西美坦與繼續(xù)使用他莫昔芬完成5年內(nèi)分泌治療的療效。無病生存期（DFS）定義為患者隨機入組到出現(xiàn)乳腺癌局部或遠處復(fù)發(fā)、對側(cè)乳腺癌或任何原因死亡的時間。
該研究的次要目的是比較兩組的總生存期和長期耐受性。觀察指標還包括出現(xiàn)對側(cè)乳腺癌的時間和無遠處復(fù)發(fā)時間。
在意向性治療分析（ITT）中，共有4724名患者在接受他莫昔芬2-3年后隨機分為序貫依西美坦（25mg/天，N＝2352）和繼續(xù)接受他莫昔芬組（每天劑量與隨機入組前相同，N＝2372）。人口統(tǒng)計學(xué)特征和腫瘤基線特征見表1，既往乳腺癌治療見表7。
表6.IES研究中絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征和腫瘤基線特征（ITT人群）

表7.IES研究中絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的既往乳腺癌治療情況（ITT人群）

經(jīng)過約30個月（中位值）的治療，隨訪約52個月（中位值）的結(jié)果顯示：2-3年的他莫昔芬輔助治療后序貫應(yīng)用依西美坦的患者與持續(xù)接受他莫昔芬輔助治療的患者相比，序貫應(yīng)用依西美坦的患者的無病生存率（DFS）提高，具有臨床和統(tǒng)計學(xué)意義。分析顯示與他莫昔芬相比，在研究觀察期依西美坦降低了24％的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險（風(fēng)險比＝0.76，p=0.00015）。依西美坦相對于他莫昔芬的無病生存療效獲益更明顯，與淋巴結(jié)情況或既往化療無關(guān)。
依西美坦還顯著降低了對側(cè)乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險（風(fēng)險比=0.57，p=0.04158）。
在所有研究人群中，觀察到依西美坦組（222例死亡）比他莫昔芬組（262例死亡）的總生存有提高的趨勢，風(fēng)險比為0.85（log-rank檢驗：p=0.07362），顯示依西美坦組死亡風(fēng)險降低了15％。在對事先設(shè)定的預(yù)后因素（如雌激素受體狀態(tài)，淋巴結(jié)狀態(tài)，既往化療，激素替代治療藥物的使用和雙膦酸鹽藥物的使用）進行校正后，觀察到依西美坦組比他莫昔芬組死亡風(fēng)險減低了23％（風(fēng)險比為0.77；WaldChisquare檢驗：p=0.0069），具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表8.總結(jié)了所有患者（意向性治療人群）和雌激素受體陽性患者的主要療效結(jié)果。

對雌激素受體陽性或受體狀態(tài)不明患者進行的進一步亞組分析顯示，未經(jīng)調(diào)整的死亡風(fēng)險比為0.83（log-rank檢驗：p=0.04250），顯示阿諾新可降低17％的死亡風(fēng)險，具有臨床和統(tǒng)計學(xué)意義。

關(guān)于骨的亞組研究分析結(jié)果表明，采用2-3年的他莫昔芬輔助治療后序貫應(yīng)用依西美坦治療，患者的骨密度出現(xiàn)中度降低。在總分析中，30個月的治療過程中依西美坦組新發(fā)骨折的比例高于他莫昔芬組（分別為4.5％和3.3％，p=0.038）。

一項關(guān)于子宮內(nèi)膜的亞組分析結(jié)果表明，接受依西美坦治療2年后患者的子宮內(nèi)膜厚度平均減少了33％，而他莫昔芬組則無明顯變化。研究治療開始時報告有子宮內(nèi)膜增厚的患者，在采用依西美坦治療后有54％的患者得到了逆轉(zhuǎn)(<5mm)。

中位隨訪87個月
在30個月的中位治療期和87個月的中位隨訪期后的結(jié)果顯示，相較于三苯氧胺連續(xù)治療，三苯氧胺輔助治療2至3年后序貫應(yīng)用依西美坦治療與DFS具有臨床和統(tǒng)計學(xué)顯著改善相關(guān)。分析顯示，在觀察研究期間依西美坦較三苯氧胺降低了16％的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(風(fēng)險比為0.84,p=0.002)。無論淋巴結(jié)狀態(tài)或既往化療狀況如何，依西美坦在DFS方面的獲益效應(yīng)均超過三苯氧胺。

依西美坦亦顯著延長無乳腺癌生存期(風(fēng)險比為0.82,p=0.00263)，以及無遠處復(fù)發(fā)生存期(風(fēng)險比為0.85,p=0.02425)。依西美坦亦降低了對側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險，但是該效應(yīng)不具有統(tǒng)計學(xué)意義(風(fēng)險比為0.74,p=0.12983)。在整體研究人群中，與三苯氧胺(420例死亡)相比，在依西美坦組(373例死亡)中觀察到有改善總生存期的趨勢，風(fēng)險比為0.89(log-rank檢驗:p=0.08972)，這意味著依西美坦可降低11％死亡風(fēng)險。而在雌激素受體陽性或狀態(tài)未知的亞組患者中，未校正的總生存風(fēng)險比為0.86(log-rank檢驗:p=0.04262)，意味著降低了14％死亡風(fēng)險，具有臨床和統(tǒng)計學(xué)意義。

在整體研究人群中，根據(jù)預(yù)先設(shè)定的預(yù)后因素(即：雌激素狀態(tài),淋巴結(jié)狀態(tài),既往化療,應(yīng)用HRT和應(yīng)用雙磷酸鹽)進行校正時，依西美坦較三苯氧胺可降低18％的死亡風(fēng)險，具有統(tǒng)計學(xué)意義(總生存風(fēng)險比為0.82；WaldChisquare檢驗：p=0.0082)。

與僅接受三苯氧胺治療的患者相比，依西美坦治療患者的第二(非乳腺)原發(fā)癌發(fā)生率較低(5.6％vs.7.6％)。(參考：96-OEXE-031臨床研究方案概要)。

關(guān)于骨的亞組研究結(jié)果顯示，采用2－3年的三苯氧胺后序貫依西美坦2至3年在治療期間增加了骨丟失（依西美坦組，36個月時BMD自基線百分比變化：-3.37[脊柱],-2.96[全髖部；以及三苯氧胺組：-1.29[脊柱]，-2.02[全髖部])。但在隨訪期末，治療組之間BMD較基線改變的差異很小，但三苯氧胺組所有部位的BMD最終降低幅度略微大些(依西美坦組，治療后24個月時BMD自基線百分比變化-2.17[脊柱],-3.06[全髖部]，以及三苯氧胺組：-3.44[脊柱],-4.15[全髖部])。

晚期乳腺癌的治療

一項經(jīng)同行審核的隨機對照臨床研究評價了依西美坦對晚期乳腺癌的療效。試驗比較了依西美坦（25mg/天）和標準甲地孕酮治療經(jīng)他莫昔芬輔助或一線治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，結(jié)果表明依西美坦能延長生存期、腫瘤進展時間（TTP）、腫瘤治療失敗時間（TTF）。

在一項國際多中心隨機雙盲研究及2項多中心單組研究中，經(jīng)他莫昔芬針對轉(zhuǎn)移病灶或輔助治療后疾病仍有進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌婦女，給予依西美坦（25mg/天）。一些患者既往接受過細胞毒藥物作為輔助治療或針對轉(zhuǎn)移病灶的治療。

這三項研究的主要目的是評價客觀緩解率（完全緩解[CR]和部分緩解[PR]）。在對照研究中腫瘤進展時間和總生存期也作為評價指標�？陀^緩解率按照世界衛(wèi)生組織（WHO）標準判定，在對照研究中提交到對患者治療不知情的獨立評審委員會評判。在對照研究中，769例患者隨機接受依西美坦25mg/天治療（N＝366）或醋酸甲地孕酮每日4次每次40mg治療（N＝403）。人口統(tǒng)計學(xué)特征和基線特征見表9。

表9.對照研究中接受他莫昔芬治療后疾病進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征和基線特征

對照研究的治療結(jié)果見表10。對照研究中，依西美坦的客觀緩解率與醋酸甲地孕酮組比較沒有差異。在2項單組研究中，依西美坦的緩解率分別為23.4％和28.1％。

表10.在對照研究中針對經(jīng)他莫昔芬治療后疾病進展的絕經(jīng)后晚期乳腺患者的療效結(jié)果

在治療組中極少出現(xiàn)死亡病例，因此無總生存期差異。在對照研究中腫瘤進展時間的Kaplan-Meier曲線見圖1

【阿諾新藥理毒理】
1.藥理
依西美坦是一種不可逆的甾體類芳香化酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)與天然雄烯二酮底物相似。絕經(jīng)后婦女的雌激素主要由雄激素通過外周組織芳香化酶的作用轉(zhuǎn)化而成。通過抑制芳香化酶從而阻斷患者體內(nèi)雌激素的生成是一種有效的、選擇性的治療絕經(jīng)后激素依賴型乳腺癌的方法。5mg的依西美坦即可顯著降低絕經(jīng)后婦女的血清雌激素水平，劑量達10-25mg時可最大程度（>90％）降低雌激素水平。絕經(jīng)后的乳腺癌患者接受每日25mg依西美坦治療，其總體芳香化作用下降98％。
依西美坦不存在孕激素和雌激素樣作用，有輕微的雄激素樣作用，這可能和17-羥衍生物的結(jié)構(gòu)有關(guān)，且這種雄激素樣作用主要在高劑量時可見。在依西美坦重復(fù)每日給藥的研究中，不管是否用ACTH刺激，均未見依西美坦對腎上腺可的松和醛固酮的生物合成有影響，證明了依西美坦對甾體類固醇代謝酶的作用有選擇性。
因此，應(yīng)用依西美坦的患者不需要使用糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素的替代療法。在低劑量應(yīng)用依西美坦時可見血清LH和FSH水平非劑量依賴性的輕微增加，這一效應(yīng)預(yù)計與其藥理學(xué)特性有關(guān)，可能是由雌激素水平下降導(dǎo)致垂體水平的反饋導(dǎo)致的。體內(nèi)雌激素水平的降低會刺激垂體分泌促性腺激素，絕經(jīng)后婦女也如此。
2.毒理研究
毒理學(xué)研究：大鼠和犬的重復(fù)給藥的毒理學(xué)效應(yīng)通常因依西美坦的藥理學(xué)活性所致，如對生殖系統(tǒng)和附屬器官產(chǎn)生的影響。其他毒理學(xué)效應(yīng)（肝、腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)）僅在明顯超過人體最大暴露劑量時發(fā)生，一般認為無臨床意義。
致突變性：在體外細菌（Ames實驗）和哺乳動物細胞（V79中國倉鼠肺細胞）中依西美坦無致突變作用。在體外沒有代謝激活的情況下依西美坦對人類淋巴細胞有致畸變作用，但在體內(nèi)（在小鼠骨髓中進行的微核實驗）沒有致畸變作用。在體外實驗中依西美坦不增加大鼠肝細胞非常規(guī)DNA合成。
生殖毒性：與人體系統(tǒng)暴露量（應(yīng)用25mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦會導(dǎo)致大鼠或兔的胚胎毒性。無致畸性的證據(jù)。
致癌性：雌性大鼠2年致癌性研究中，未觀察到治療相關(guān)的腫瘤發(fā)生。雄性大鼠研究中，由于慢性腎病導(dǎo)致的早期死亡，于第92周終止實驗。小鼠2年的致癌性研究中，發(fā)現(xiàn)中、高劑量的依西美坦(150和450mg/kg/天)在兩種性別的小鼠均能增加肝臟腫瘤發(fā)生率。這一發(fā)現(xiàn)被認為與肝臟微粒體酶的誘導(dǎo)有關(guān)，微粒體酶的誘導(dǎo)只在小鼠體內(nèi)而未在臨床研究中發(fā)現(xiàn)。高劑量依西美坦（450mg/kg/天）作用于小鼠還可引起雄性小鼠的腎小管腺瘤，這一改變有種屬和性別特異性，且在小鼠藥物劑量比人治療劑量高63倍時才發(fā)生。在臨床上，未觀察到和依西美坦治療有關(guān)的上述效應(yīng)。

【阿諾新藥代動力學(xué)】
健康絕經(jīng)后婦女口服阿諾新后，依西美坦被迅速吸收。在達到血漿峰濃度后其濃度以多指數(shù)形式下降，平均終末半衰期約24小時。依西美坦在體內(nèi)廣泛分布，并主要通過代謝從體循環(huán)中清除。在單次（10mg至200mg）或多次（0.5mg至50mg）口服給藥后，依西美坦的藥代動力學(xué)呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。在多次給予依西美坦25mg/天之后，其血漿濃度與單次給藥后的水平相似。
對絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者和健康絕經(jīng)后婦女，在單次或多次給藥后對其藥代動力學(xué)參數(shù)進行比較，依西美坦在乳腺癌患者體內(nèi)比在健康婦女體內(nèi)吸收的更快，平均達峰時間分別為1.2小時和2.9小時。在多次給藥之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康絕經(jīng)后婦女低45％，同時系統(tǒng)暴露量相對較高。在多次給藥后，乳腺癌患者的平均AUC（75.4ng·hr/mL)大約是健康婦女的2倍(41.4ng·hr/mL)。
吸收：在口服放射性標記的依西美坦后，至少42％的放射性物質(zhì)由胃腸道吸收。依西美坦的血漿濃度在高脂肪早餐后大約增加40％。
分布：依西美坦廣泛地分布于組織內(nèi)。90％與血漿蛋白結(jié)合而且血漿結(jié)合率呈非濃度依賴性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均參與結(jié)合。分布在血細胞中的依西美坦及其代謝產(chǎn)物的量可以忽略。
代謝和排泄：給予健康絕經(jīng)后婦女放射性標記的依西美坦后，尿中和糞便中放射性物質(zhì)的累積排泄量相似（1周內(nèi)尿樣中為42±3％，糞便中為42±6％）。經(jīng)尿排泄的原形藥低于給藥劑量的1％。依西美坦被大量代謝，在血漿中原形藥的量低于總給藥量10％。依西美坦代謝的第一步是氧化6位亞甲基和還原17-酮基，隨后形成許多二級代謝產(chǎn)物。各代謝產(chǎn)物僅占少量的藥物相關(guān)物質(zhì)。代謝產(chǎn)物是非活性的或與原藥相比其對芳香化酶的抑制作用下降。1種代謝產(chǎn)物可能具有雄激素活性。人肝臟離體研究結(jié)果顯示，細胞色素P-450(CYP)3A4是參與依西美坦氧化的主要同功酶。
特殊人群

老年人：對年齡在43-68歲的健康絕經(jīng)后婦女進行藥代動力學(xué)研究，沒有發(fā)現(xiàn)該年齡段有年齡相關(guān)的依西美坦藥代動力學(xué)的改變。
性別：禁食條件下，依西美坦單次給藥25mg后，健康男性（平均年齡32歲）的藥代動力學(xué)與健康絕經(jīng)后婦女（平均年齡55歲）相似。
人種：尚未評估人種對依西美坦藥代動力學(xué)的影響。
肝功能不全：在中度或重度肝功能不全（Childs-PughB或C級）的受試者中進行了依西美坦藥代動力學(xué)研究。25mg單劑量口服給藥后，依西美坦的AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）約比健康志愿者AUC高3倍。尚未進行中度或重度肝功能不全患者長期用藥安全性的研究。依西美坦劑量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述經(jīng)驗無需進行劑量調(diào)整。
腎功能不全：依西美坦25mg單劑量口服給藥后，中度或重度腎功能不全（肌酐清除率<35mL/min/1.73m2）的受試者AUC約比健康志愿者高3倍。尚未進行中度或重度腎功能不全患者長期用藥安全性的研究。依西美坦劑量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述經(jīng)驗無需進行劑量調(diào)整。
兒童：尚未進行兒童患者藥代動力學(xué)研究。

【阿諾新貯藏】
30℃以下保存。

【阿諾新包裝】
水泡眼包裝(PVC/鋁箔)，30片/盒，15片/盒，7片/盒
白色塑料瓶，30片/瓶，15片/瓶，7片/瓶

【阿諾新有效期】
36個月

【阿諾新執(zhí)行標準】
進口藥品注冊標準JX20000423

【阿諾新進口藥品注冊證號】
H20160052

【阿諾新生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：PfizerItalias.r.l.
生產(chǎn)地址：LocalitaMarinodelTronto63100(AP),Italy