百濟(jì)新特藥房提供派安普利單抗注射液(安尼可)說(shuō)明書(shū)，讓您了解派安普利單抗注射液(安尼可)副作用、派安普利單抗注射液(安尼可)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，派安普利單抗注射液(安尼可)說(shuō)明書(shū)如下:

【安尼可核準(zhǔn)日期】
2021年8月3日

【安尼可藥品名稱】
通用名稱：派安普利單抗注射液
商品名稱：安尼可?
英文名稱：PenpulimabInjection
漢語(yǔ)拼音：Pai’anpuliDankangZhusheye
【安尼可成份】
活性成份：派安普利單抗，通過(guò)DNA重組技術(shù)由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞制得。輔料：三水合乙酸鈉，冰醋酸，山梨醇，聚山梨酯80。
【安尼可性狀】
安尼可為無(wú)色至淡黃色澄明液體，可略帶乳光。
【安尼可適應(yīng)癥】
安尼可適用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤成人患者。
基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間附條件批準(zhǔn)上述適應(yīng)癥。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開(kāi)展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)派安普利單抗治療相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。
【安尼可規(guī)格】
100mg（10mL）/瓶。
【安尼可用法用量】
安尼可須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。
推薦劑量
安尼可采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為200mg，每2周給藥一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
有可能觀察到非典型反應(yīng)（例如，治療最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮小）；如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用安尼可治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。
根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的具體調(diào)整方案，請(qǐng)見(jiàn)表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。
表1推薦的派安普利單抗治療調(diào)整方案
目前安尼可尚無(wú)針對(duì)中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能損害患者不推薦使用。輕度肝功能損害患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用安尼可，如需使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
腎功能不全目前安尼可尚無(wú)針對(duì)重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能損害患者不推薦使用。輕度或中度腎功能損害患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用安尼可，如需使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
兒童人群
尚無(wú)安尼可在18歲以下患者的臨床試驗(yàn)資料。
老年人群
安尼可目前在＞65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
給藥方法
安尼可應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下靜脈輸注給藥，采用無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行稀釋。輸液宜在60分鐘內(nèi)完成，無(wú)法耐受的患者可延長(zhǎng)至120分鐘。安尼可不得采用靜脈推注或快速靜脈注射給藥。
給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下：溶液制備和輸液
?請(qǐng)勿搖晃藥瓶。
?藥瓶從冰箱取出后，稀釋前可在室溫下（25°C或以下）最長(zhǎng)放置24小時(shí)。
?給藥前應(yīng)目測(cè)注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。安尼可是一種無(wú)色至淡黃色澄明液體，無(wú)異物。如觀察到可見(jiàn)顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。
?抽取2瓶安尼可注射液（200mg），轉(zhuǎn)移到含有9mg/ml（0.9％）氯化鈉溶液的靜脈輸液袋中，制備終濃度范圍為1.0~5.0mg/ml。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。
?從微生物學(xué)的角度，安尼可一經(jīng)稀釋必須在下述規(guī)定時(shí)間范圍內(nèi)使用完畢，中途不得冷凍（＜0oC）。安尼可配伍稀釋穩(wěn)定性研究表明，稀釋配制后的樣品在2~8oC避光可保存24小時(shí)，該24時(shí)包括20~25°C室內(nèi)光照下最多保存6小時(shí)（6小時(shí)包括給藥時(shí)間）。冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液袋必須在使用前恢復(fù)至室溫。輸注時(shí)所采用的輸液管必須配有一個(gè)無(wú)菌、無(wú)熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過(guò)濾器（孔徑0.22或0.2μm）。
?請(qǐng)勿使用同一輸液管與其他藥物同時(shí)給藥。
?安尼可僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。
【安尼可不良反應(yīng)】
本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能與派安普利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在不同患者人群和各種不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
安尼可的安全性信息來(lái)自6項(xiàng)單藥或聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)，涉及465例患者。腫瘤類型包括：經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）（N=94）、鼻咽癌（N=130）、非小細(xì)胞肺癌（N=56）、肝細(xì)胞癌（N=54）、胃癌（N=21）、卵巢癌（N=20）、膽管癌（N=12）、胰腺癌（N=11）、食管鱗癌（N=11）、結(jié)直腸癌（N=8）、小細(xì)胞肺癌（N=7）、子宮內(nèi)膜癌（N=7）、頭頸鱗癌（N=5）、宮頸癌（N=5）、乳腺癌（N=4）、腎癌（N=4）、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（N=3）、間皮瘤（N=3）、脊索瘤（N=2）、黑色素瘤（N=2）、其他腫瘤類型（N=6）。上述研究中372例接受了200mg每2周1次的派安普利單抗單藥治療，77例接受了200mg每3周1次的派安普利單抗聯(lián)合化療/靶向治療，16例分別接受了1mg/kg,3mg/kg和10mg/kg每2周1次的派安普利單抗治療。派安普利單抗中位給藥時(shí)間為5.1個(gè)月（范圍：0.3-32.6月），45.6％的患者接受派安普利單抗治療≥6個(gè)月，24.9％的患者接受派安普利單抗治療≥12個(gè)月。
接受派安普利單抗治療的465例患者中所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為73.8％，發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)包括：甲狀腺功能減退癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、貧血。
3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為19.6％，發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)包括：血小板計(jì)數(shù)降低、貧血、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、肺部感染。
臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤
AK105-201研究為一項(xiàng)在至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中開(kāi)展的開(kāi)放、多中心、單臂、I/II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估派安普利單抗單藥的安全性和有效性。94例患者入組并接受派安普利單抗200mg，每2周給藥一次。中位派安普利單抗的暴露時(shí)間為14.8個(gè)月（范圍：1.8-24.7月），91.5％的患者派安普利單抗治療≥6個(gè)月，76.6％的患者派安普利單抗治療≥12個(gè)月。
本研究中，所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為95.7％。發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退癥、發(fā)熱、皮疹、貧血、骨骼肌肉疼痛、輸液相關(guān)反應(yīng)。3級(jí)及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為26.6％，發(fā)生率≥2％的包括皮疹、高脂血癥、肺部感染。與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率為10.6％，未發(fā)生超過(guò)1例患者的與藥物相關(guān)的SAE。
5例（5.3％）患者因不良反應(yīng)永久停止派安普利單抗治療，分別為2例免疫介導(dǎo)性肺炎（1例2級(jí)；1例3級(jí)）、1例嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（5級(jí)）、1例腎損傷（IgA腎病，3級(jí)）、1例系膜增生性腎小球腎炎（2級(jí)）。20例（21.3％）患者因不良反應(yīng)暫停派安普利單抗治療，發(fā)生率≥2％導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少癥和甲狀腺功能減退癥。
該研究中，接受派安普利單抗單藥治療的患者中不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％）匯總見(jiàn)表2，實(shí)驗(yàn)室檢查異常（發(fā)生率≥10％）見(jiàn)表3。
*本說(shuō)明書(shū)中的不良反應(yīng)定義為：研究者判斷為與研究藥物肯定相關(guān)、可能相關(guān)或無(wú)法判斷的CTCAE1級(jí)和2級(jí)不良事件，除外研究者判斷可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)的不良事件；研究者判斷為與研究藥物肯定相關(guān)、可能相關(guān)、可能無(wú)關(guān)或無(wú)法判斷的CTCAE3級(jí)及以上不良事件，僅除外研究者判斷肯定無(wú)關(guān)的不良事件。數(shù)據(jù)截止日期為2020年11月08日。
?首選術(shù)語(yǔ)依據(jù)ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）22.0中文版。
?不良反應(yīng)嚴(yán)重程度依據(jù)NCI-CTCAEv4.03。
對(duì)于同一PT發(fā)生多次的不良事件，只匯總一次。先按照SOC總發(fā)生率降序排列，再按照PT總發(fā)生率降序排列。
以下術(shù)語(yǔ)代表描述某種病癥的一組相關(guān)事件，而不是單一事件。
表3AK105-201研究中發(fā)生率≥10％的實(shí)驗(yàn)室檢查異常*
*不良反應(yīng)定義為：研究者判斷為與研究藥物肯定相關(guān)、可能相關(guān)或無(wú)法判斷的CTCAE1級(jí)和2級(jí)不良事件，除外研究者判斷可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)的不良事件；研究者判斷為與研究藥物肯定相關(guān)、可能相關(guān)、可能無(wú)關(guān)或無(wú)法判斷的CTCAE3級(jí)及以上不良事件，僅除外研究者判斷肯定無(wú)關(guān)的不良事件。數(shù)據(jù)截止日期為2020年11月08日。
特定不良反應(yīng)描述
安尼可的特定不良反應(yīng)來(lái)自于上述6項(xiàng)臨床試驗(yàn)共465例患者的安全性信息。以下信息匯總了安尼可的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理指南詳見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受安尼可治療的患者中，7例（1.5％）發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中1級(jí)為1例（0.2％），2級(jí)為3例（0.6％），3級(jí)為3例（0.6％）。
至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.6個(gè)月（范圍：0.5-12.2月），中位持續(xù)時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.7-14.4月）。1例（0.2％）患者暫停安尼可治療，4例（0.9％）患者永久停止安尼可治療。7例中6例（85.7％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量），中位起始劑量為62.5mg/天（范圍：30.0-150.0mg/天），中位給藥持續(xù)時(shí)間為0.8個(gè)月（范圍：0.3-4.3月）。7例中1例（14.3％）患者緩解，至緩解時(shí)間為1.1個(gè)月。
免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎
在接受安尼可治療的患者中，3例（0.6％）發(fā)生免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，其中2例發(fā)生2級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉，1例發(fā)生2級(jí)結(jié)腸炎。
至免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎發(fā)生的中位時(shí)間為0.9個(gè)月（范圍：0.6-10.1月），中位持續(xù)時(shí)間為0.7個(gè)月（范圍：0.5-0.8月）。3例（0.6％）患者均暫停安尼可治療。3例均未接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量）。3例患者均緩解，至緩解的中位時(shí)間為0.7個(gè)月（范圍：0.5-0.8月）。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受安尼可治療的患者中，3例（0.6％）發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，均為3級(jí)。至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時(shí)間為0.9個(gè)月（范圍：0.4-1.4月），中位持續(xù)時(shí)間
為2.0個(gè)月（范圍：0.1-3.7月）。2例（0.4％）患者暫停安尼可治療，1例（0.2％）患者永久停止安尼可治療。3例中2例（66.7％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量），起始劑量為分別為100mg/天和112.5mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間分別為0.4個(gè)月和2.5個(gè)月。3例中2例（66.7％）患者緩解，至緩解時(shí)間分別為0.1個(gè)月和2.0個(gè)月。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受安尼可治療的患者中共2例（0.4％）發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，2級(jí)為1例（0.2％），3級(jí)為1例（0.2％）。
至免疫相關(guān)性腎炎的發(fā)生時(shí)間分別為5.4個(gè)月和8.0個(gè)月，持續(xù)時(shí)間分別為8.5個(gè)月和6.1個(gè)月。2例（0.4％）患者均永久停止安尼可治療，均接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量），起始劑量分別為40mg/天和50mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間分別為0.4個(gè)月和4.2個(gè)月。2例中，1例患者緩解，至緩解時(shí)間為8.5個(gè)月。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病甲狀腺功能減退
在接受安尼可治療的患者中，75例（16.1％）發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，1級(jí)為42例（9.0％），2級(jí)為33例（7.1％）。
至免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時(shí)間為2.8個(gè)月（范圍：0.5-14.5月），中位持續(xù)時(shí)間為4.6個(gè)月（范圍：0.2-23.9月）。9例（1.9％）患者暫停安尼可治療。75例中44例（58.7％）患者接受甲狀腺激素替代治療。75例中31例（41.3％）患者緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.5-9.4月）。
甲狀腺功能亢進(jìn)
在接受安尼可治療的患者中，29例（6.2％）發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)，1級(jí)為25例（5.4％），2級(jí)為4例（0.9％）。
至免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.3-9.7月），中位持續(xù)時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.5-26.0月）。2例（0.4％）患者暫停安尼可治療。29例中5例（17.2％）患者接受抗甲狀腺藥物治療。29中24例（82.8％）患者緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.5-4.7月）。
其他甲狀腺疾病
在接受安尼可治療的患者中，7例（1.5％）發(fā)生其他甲狀腺疾病，包括：4例發(fā)生甲狀腺炎，其中1級(jí)為3例（0.9％），2級(jí)為1例（0.6％）；1例發(fā)生1級(jí)甲狀腺功能檢查異常；1例發(fā)生2級(jí)甲狀腺腫塊；1例發(fā)生2級(jí)自身免疫性甲狀腺病。
至其他甲狀腺疾病發(fā)生的中位時(shí)間為2.8個(gè)月（范圍：1.0-6.6月），中位持續(xù)時(shí)間為3.0個(gè)月（范圍：0.5-27.8月）。3例（0.6％）患者暫停安尼可治療。7例中2例（28.6％）患者接受抗甲狀腺藥物治療。7例中3例（42.9％）患者緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.0個(gè)月（范圍：0.5-1.9月）。
垂體炎
在接受安尼可治療的患者中，3例（0.6％）發(fā)生免疫相關(guān)性垂體炎，其中2級(jí)為1例（0.2％），3級(jí)為2例（0.4％）。
至免疫相關(guān)性垂體炎發(fā)生的時(shí)間為7.2個(gè)月（范圍：3.9-26.0月），中位持續(xù)時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.3-1.8月）。2例（0.4％）患者暫停安尼可治療。3例中1例（33.3％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量），起始劑量為50mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間為0.7個(gè)月。3例中2例（66.7％）患者緩解，至緩解時(shí)間分別為0.3個(gè)月和1.4個(gè)月。
高血糖癥及1型糖尿病
在接受安尼可治療的患者中，4例（0.9％）發(fā)生1級(jí)免疫相關(guān)性血葡萄糖升高。至免疫相關(guān)性血葡萄糖升高發(fā)生的時(shí)間為8.5個(gè)月（范圍：1.4-15.9月），中位持續(xù)時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.4-3.0月）。4例（0.9％）患者均未暫停安尼可治療，未接受胰島素替代治療。4例中1例（25.0％）患者緩解，至緩解時(shí)間為0.53個(gè)月。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受安尼可治療的患者中，27例（5.8％）發(fā)生免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，1級(jí)為14例（3.0％），2級(jí)為7例（1.5％），3級(jí)為6例（1.3％）。
至免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為1.2個(gè)月（范圍：0.1-11.3月），中位持續(xù)時(shí)間為1.7個(gè)月（范圍：0.3-27.1月）。6例（1.3％）患者暫停安尼可治療，2例（0.4％）患者永久停止安尼可治療。27例中1例（3.7％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量），起始劑量為60mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間分別為0.2個(gè)月。27例中18例（66.7％）患者緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.1個(gè)月（范圍：0.3-16.6月）。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
在接受安尼可治療的患者中，1例（0.2％）發(fā)生2級(jí)免疫相關(guān)性神經(jīng)損傷。至免疫相關(guān)性神經(jīng)損傷發(fā)生的時(shí)間為7.1個(gè)月，持續(xù)時(shí)間為6.1個(gè)月。患者暫停安尼可治療，接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量），起始劑量為50mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間為0.4個(gè)月。至數(shù)據(jù)截止日，患者在恢復(fù)中。
安尼可臨床試驗(yàn)中未發(fā)生的其他PD-1/PD-L1抗體報(bào)道的（≤1％）免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：血管與淋巴管類疾病：血管炎、全身炎癥反應(yīng)綜合征；心臟器官疾病：心包炎、心肌炎、心肌梗死；
眼器官疾病：伏格特-小柳-原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、結(jié)膜炎、虹膜炎；
免疫系統(tǒng)疾病：實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、肉狀瘤病、移植物抗宿主病；各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：多發(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎、橫紋肌溶解癥、運(yùn)動(dòng)功能障礙、肌炎；
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征（Guillain-Barrésyndrome）、脫髓鞘、重癥肌無(wú)力、肌無(wú)力綜合征、風(fēng)濕性多肌痛癥、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變（包括面部及外展神經(jīng)麻痹）；
皮膚及皮下組織類疾病：史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（ToxicEpidermalNecrolysis，TEN）、類天皰瘡、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎；
血液及淋巴系統(tǒng)疾病：溶血性貧血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細(xì)胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis）；
消化系統(tǒng)疾病：胃炎、十二指腸炎、口腔黏膜炎、胰腺炎；腎臟疾病：腎病綜合征。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在接受安尼可治療的患者中，17例（3.7％）出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)，其中16例（3.4％）出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)，1級(jí)為3例（0.6％），2級(jí)為13例（2.8％）；1例（0.2％）出現(xiàn)4級(jí)超敏反應(yīng)。2例（0.4％）患者暫停安尼可治療，1例（0.2％）患者永久停止安尼可治療。4例（0.9％）患者接受系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療。17例患者癥狀均痊愈。
免疫原性所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能。抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率的高低和檢測(cè)方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時(shí)間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。因此比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時(shí)應(yīng)慎重。
抗藥抗體檢測(cè)流程為，通過(guò)電化學(xué)發(fā)光方法篩選，進(jìn)一步確證血清中抗藥抗體和抗體滴度，再經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的配體結(jié)合方法檢測(cè)血清中抗藥中和抗體（Nab）。在接受安尼可
200mg每2周1次或每3周1次治療的可評(píng)價(jià)334例中國(guó)患者中，46例（13.8％）患者檢測(cè)到治療期間出現(xiàn)的ADA。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷ADA產(chǎn)生對(duì)安尼可藥代動(dòng)力學(xué)、安全性及有效性有明顯影響。
【安尼可禁忌】
對(duì)本說(shuō)明書(shū)[成份]項(xiàng)下的活性成份和輔料過(guò)敏者禁用。
【安尼可注意事項(xiàng)】
免疫相關(guān)不良反應(yīng)
接受派安普利單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可能發(fā)生在安尼可治療期間及停藥以后，可累及任何組織器官。患者在接受派安普利單抗治療期間及治療結(jié)束后一段時(shí)間內(nèi)，應(yīng)在醫(yī)生建議及指導(dǎo)下定期或不定期通過(guò)對(duì)相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)或臟器功能進(jìn)行檢測(cè)，從而及時(shí)盡早發(fā)現(xiàn)不同時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。
對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過(guò)中斷安尼可治療、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來(lái)處理。整體而言，對(duì)于大部分2級(jí)以及某些特定的3級(jí)和4級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需暫停給藥。對(duì)于4級(jí)及某些特定的3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需永久停止安尼可治療（參見(jiàn)[用法用量]）。對(duì)于3級(jí)和4級(jí)及某些特定的2級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療（1-2mg/kg/天強(qiáng)的松等效劑量），直至改善到≤1級(jí)。皮質(zhì)類固醇需至少一個(gè)月的時(shí)間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無(wú)改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。
安尼可給藥后任何復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，末次給藥后12周內(nèi)2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0~1級(jí)（除外內(nèi)分泌疾病），以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停止安尼可治療。
免疫相關(guān)性肺炎在接受安尼可治療的患者中有免疫相關(guān)性肺炎的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有肺炎臨床癥狀和體征，如咳嗽、發(fā)熱、胸痛、呼吸困難、缺氧表現(xiàn)等，以及影像學(xué)異常改變（例如：局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤(rùn)）。既往存在肺部疾病（例如，慢性阻塞性肺病、非特異性間質(zhì)性肺炎、肺纖維化等）的患者，不定期行肺功能檢查。疑似免疫相關(guān)性肺炎病例應(yīng)采用影像學(xué)隨診、肺功能、動(dòng)脈血氧飽和度等檢查進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)，并排除感染（例如，痰/血/尿培養(yǎng)及藥敏等檢查）、疾病相關(guān)等其他病因。發(fā)生2級(jí)免疫相關(guān)性肺炎應(yīng)暫停安尼可治療，發(fā)生3級(jí)、4級(jí)或復(fù)發(fā)性2級(jí)免疫相關(guān)性肺炎應(yīng)永久停止安尼可治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎
在接受安尼可治療的患者中有免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有腹瀉和其他腸炎相關(guān)癥狀和體征，如腹痛、粘液便或血樣便，并排除感染和疾病相關(guān)性病因。應(yīng)考慮腸穿孔的潛在風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)行影像學(xué)和/或內(nèi)鏡檢查以確認(rèn)。對(duì)于2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)暫停安尼可治療。對(duì)于4級(jí)或復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎應(yīng)永久停止安尼可治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性肝炎在接受安尼可治療的患者中有免疫相關(guān)性肝炎的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在安尼可治療前患者應(yīng)接受肝功能檢查及評(píng)估。治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者肝功能的變化，及觀察是否出現(xiàn)肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測(cè)頻率。對(duì)于2級(jí)免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)暫停安尼可治療。對(duì)于3級(jí)或4級(jí)免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停止安尼可治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺疾病
在接受安尼可治療的患者中有甲狀腺功能紊亂的報(bào)告，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退和甲狀腺炎等（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征，考慮抗甲狀腺自身抗體檢查。
對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)甲狀腺功能減退（例如：無(wú)法解釋的乏力、體重增加、毛發(fā)脫落、畏寒、便秘、抑郁等），應(yīng)暫停安尼可治療，并根據(jù)需要開(kāi)始甲狀腺激素替代治療。對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)（例如：無(wú)法解釋的心悸、出汗、進(jìn)食、體重減少等），應(yīng)暫停安尼可治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停安尼可治療并給予激素治療。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開(kāi)始安尼可治療。對(duì)于4級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，須永久停用安尼可。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲�治療。發(fā)生其他甲狀腺疾病時(shí)應(yīng)對(duì)患者甲狀腺功能的變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)。（參見(jiàn)[用法用量]）。
垂體炎在接受安尼可治療的患者中有垂體炎的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)垂體炎患者的癥狀和體征（包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全），并排除其他病因。監(jiān)測(cè)和評(píng)估垂體相關(guān)的激素水平，必要時(shí)行功能試驗(yàn)，考慮垂體MRI檢查和自身免疫性抗體檢查。對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)垂體炎，應(yīng)暫停安尼可治療，并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。對(duì)于4級(jí)垂體炎，必須永久停止安尼可治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)垂體功能、腎上腺功能和激素水平，根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代治療（參見(jiàn)[用法用量]）
高血糖癥及1型糖尿病在接受安尼可治療的患者中出現(xiàn)了高血糖癥（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血糖水平或其他糖尿病癥狀和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對(duì)于1型糖尿病伴3級(jí)高血糖癥，應(yīng)暫停安尼可。對(duì)于1型糖尿病伴4級(jí)高血糖癥，須永久停用安尼可。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖水平，保證適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
腎上腺功能不全
應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀和體征，并排除其他病因。監(jiān)測(cè)和評(píng)估腎上腺功能相關(guān)的激素水平，必要時(shí)行功能試驗(yàn)。對(duì)于癥狀性2級(jí)腎上腺功能不全，應(yīng)暫停安尼可治療，并根據(jù)臨床需要給予皮質(zhì)類固醇替代治療至癥狀緩解。對(duì)于3級(jí)或4級(jí)腎上腺功能不全須永久停用安尼可。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法。（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性腎炎接受安尼可治療的患者中有免疫相關(guān)性腎炎的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)腎功能的變化，及監(jiān)測(cè)是否有腎炎相關(guān)的癥狀和體征。多數(shù)無(wú)癥狀患者出現(xiàn)血肌酐升高。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能檢測(cè)頻率。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。對(duì)于2級(jí)或3級(jí)血肌酐升高，應(yīng)暫停安尼可治療，給予皮質(zhì)類固醇治療。4級(jí)血肌酐升高應(yīng)永久停止安尼可治療（參見(jiàn)[用法用量]）
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
接受安尼可治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的強(qiáng)烈或廣泛性的皮膚不良反應(yīng)，及時(shí)記錄病變的類型特征和程度變化，并排除其他病因。對(duì)1級(jí)或2級(jí)皮疹，可在醫(yī)生指導(dǎo)下繼續(xù)安尼可治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級(jí)皮疹時(shí)應(yīng)暫停安尼可治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級(jí)皮疹、確診SJS或TEN時(shí)應(yīng)永久停止安尼可治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性心肌炎應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)心肌炎的臨床癥狀和體征。對(duì)于疑似免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因并排除其他病因，并進(jìn)行心肌酶譜標(biāo)志物等相關(guān)檢查。發(fā)生2級(jí)心肌炎時(shí)，應(yīng)暫停安尼可治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，心肌炎恢復(fù)至0~1級(jí)后能否重新開(kāi)始安尼可治療的安全性尚不明確。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)心肌炎的患者應(yīng)永久停止安尼可治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心肌酶譜、心功能等（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性胰腺炎應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)胰腺炎的臨床癥狀和體征；在治療開(kāi)始時(shí)、治療期間定期以及基于臨床評(píng)估具有指征時(shí)進(jìn)行血淀粉酶或脂肪酶以及胰腺影像學(xué)檢查。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2級(jí)或3級(jí)胰腺炎時(shí)，應(yīng)暫停安尼可治療。發(fā)生4級(jí)胰腺炎或任何級(jí)別復(fù)發(fā)的胰腺炎時(shí)，應(yīng)永久停止安尼可治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性血小板減少癥應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血小板水平及有無(wú)出血傾向的癥狀和體征（如牙齦出血、瘀斑、血尿等），并排除其他病因及合并用藥因素。發(fā)生3級(jí)血小板減少時(shí)，應(yīng)暫停安尼可治療，給予對(duì)癥支持治療，直至改善至0~1級(jí)，根據(jù)臨床判斷是否給予皮質(zhì)類固醇治療及是否可重新開(kāi)始安尼可治療。發(fā)生4級(jí)血小板減少時(shí)，永久停止安尼可治療并積極對(duì)癥處理，必要時(shí)給予皮質(zhì)類固醇治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)外周神經(jīng)毒性
接受安尼可治療的患者中有免疫相關(guān)性神經(jīng)損傷的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)異常的癥狀和體征。發(fā)生2級(jí)外周神經(jīng)毒性應(yīng)暫停安尼可治療，3級(jí)或4級(jí)外周神經(jīng)毒性必須永久停止安尼可治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
重癥肌無(wú)力應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)肌張力改變的癥狀和體征，并排除其他病因。必要時(shí)行肌電圖及乙酰膽堿受體抗體滴度等檢測(cè)。發(fā)生2級(jí)重癥肌無(wú)力應(yīng)暫停安尼可治療，給予口服吡啶斯的明治療，可根據(jù)癥狀增加劑量，并考慮開(kāi)始給予皮質(zhì)類固醇治療。3級(jí)或4級(jí)重癥肌無(wú)力必須永久停止安尼可治療，開(kāi)始皮質(zhì)類固醇治療。根據(jù)臨床指征可給予血漿置換或靜脈用丙種球蛋白等治療（參見(jiàn)[用法用量]）。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)對(duì)于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因并排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，首次發(fā)生2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)暫停安尼可治療，需要時(shí)給予皮質(zhì)類固醇。一旦病情改善，可在醫(yī)生指導(dǎo)下皮質(zhì)類固醇減量后重新開(kāi)始派安普利單抗治療。對(duì)于任何復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（除外內(nèi)分泌疾
病）和任何4級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止安尼可治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療。（參見(jiàn)[用法用量]）。
經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤異基因干細(xì)胞移植的并發(fā)癥在同類抗PD-1抗體產(chǎn)品中，在治療開(kāi)始前或終止后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植（HSCT），均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報(bào)道。移植相關(guān)并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低強(qiáng)度預(yù)處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾病（VOD）和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測(cè)患者的移植相關(guān)并發(fā)癥，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。需要評(píng)估同種異體HSCT之前或之后使用抗PD-1抗體治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。
輸液相關(guān)反應(yīng)在接受安尼可治療的患者中已觀察到輸液相關(guān)反應(yīng)（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。輸液期間需密切觀察臨床癥狀和體征，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、僵硬、瘙癢、低血壓、胸部不適、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫、喘息或心動(dòng)過(guò)速；也可能發(fā)生罕見(jiàn)的危及生命的反應(yīng)。
對(duì)于發(fā)生1級(jí)輸液相關(guān)反應(yīng)的患者，在密切監(jiān)測(cè)下可繼續(xù)接受安尼可治療；發(fā)生2級(jí)輸液相關(guān)反應(yīng)者，可降低滴速或暫停給藥，可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥，當(dāng)癥狀緩解后可考慮恢復(fù)用藥并密切觀察；發(fā)生3級(jí)或4級(jí)輸液相關(guān)反應(yīng)時(shí)須立即停止輸液并永久停止安尼可治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟▍⒁?jiàn)[用法用量]）。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響基于安尼可可能出現(xiàn)乏力等不良反應(yīng)（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]），因此，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用安尼可，直至確定安尼可不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不良影響。
配伍禁忌安尼可尚未與其他醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)行配伍性研究，因此安尼可不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合，也不應(yīng)與其他醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相通的靜脈通道合并輸注。
【安尼可孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期
尚無(wú)妊娠女性使用安尼可的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見(jiàn)[藥理毒理]）。已知人類中IgG可通過(guò)胎盤(pán)屏障，作為一種人IgG1亞型抗體，安尼可可能會(huì)從母體轉(zhuǎn)運(yùn)至發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，不建議在妊娠期間使用安尼可治療。
哺乳期目前尚不清楚安尼可是否會(huì)經(jīng)人乳分泌。以及安尼可對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會(huì)分泌到母乳中，安尼可對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故建議哺乳期婦女在接受安尼可治療期間及末次給藥后至少5個(gè)月內(nèi)停止哺乳。
避孕
育齡女性在接受安尼可治療期間，以及最后一次用藥后5個(gè)月內(nèi)采取有效避孕措施。生殖力尚未進(jìn)行安尼可對(duì)兩性生育力的研究，故安尼可對(duì)男性和女性生育力的影響不詳。
【安尼可兒童用藥】
尚未確立安尼可在18歲以下患者的安全性與療效。
【安尼可老年用藥】
安尼可目前臨床試驗(yàn)中＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的21.9％，老年患者（＞65歲）與非老年患者（≤65歲）所有級(jí)別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為68.6％和83.5％、3級(jí)及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.7％和20.4％、導(dǎo)致暫停安尼可治療的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15.7％和18.5％、導(dǎo)致永久停止安尼可治療的不良反應(yīng)為4.9％和4.1％，臨床試驗(yàn)中沒(méi)有對(duì)老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。由于目前臨床試驗(yàn)中老年患者人數(shù)有限，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
【安尼可藥物相互作用】
安尼可是一種人源化單克隆抗體，尚未進(jìn)行與其它藥物藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。因?yàn)閱慰寺】贵w不經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）酶或其他藥物代謝酶代謝，所以合并使用的藥物對(duì)這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會(huì)影響安尼可的藥代動(dòng)力學(xué)。
考慮其干擾安尼可藥效學(xué)活性可能性，應(yīng)避免在開(kāi)始安尼可治療前使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開(kāi)始安尼可治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
【安尼可藥物過(guò)量】
臨床試驗(yàn)中尚未報(bào)告過(guò)藥物過(guò)量病例。若出現(xiàn)藥物過(guò)量，必須密切監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)的癥狀和體征，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。
【安尼可臨床試驗(yàn)】
經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤
AK105-201研究為一項(xiàng)在既往經(jīng)過(guò)至少二線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)/難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中開(kāi)展的開(kāi)放性、多中心、單臂、I/II期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)派安普利單抗單藥的有效性和安全性。入組的患者為經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室病理確診、并且經(jīng)過(guò)至少二線系統(tǒng)化療治療失敗的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤成年患者，至少有一個(gè)可測(cè)量病灶（定義為淋巴結(jié)病變最長(zhǎng)徑＞1.5cm或結(jié)外病灶的最長(zhǎng)徑＞1.0cm，且FDG-PET-CT陽(yáng)性病變），ECOG體力狀態(tài)評(píng)分≤1分。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型的霍奇金淋巴瘤或灰區(qū)淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤侵犯、活動(dòng)性自身免疫性疾病、間質(zhì)性肺炎、既往使用過(guò)抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4抗體或任何其他針對(duì)T細(xì)胞共刺激或檢查點(diǎn)途徑的抗體或藥物治療、首次給藥前90天內(nèi)接受過(guò)自體造血干細(xì)胞移植、首次給藥前4周之內(nèi)接受最后一次放療或最后一劑抗腫瘤治療（化療、靶向治療或腫瘤栓塞術(shù)等）、人類免疫缺陷病毒（HIV）陽(yáng)性、未治療的慢性乙型肝炎或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超過(guò)500IU/mL或活動(dòng)性的丙型肝炎患者均被排除。
患者接受派安普利單抗200mg靜脈輸注，每2周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性，治療期間不允許升高或降低劑量，允許劑量延遲。腫瘤影像學(xué)評(píng)估采用增強(qiáng)CT和PET-CT。增強(qiáng)CT檢查時(shí)間為篩選期、第8、16、24周以及之后的每12周，
48周后每16周；PET-CT檢查時(shí)間為篩選期、第8、16、24周。若在其他未計(jì)劃進(jìn)行PET-CT評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)CT判定CR或PD，可以增加PET-CT檢查。
入組94例患者均為中國(guó)患者，全分析人群（FAS）定義為：所有至少接受了1次任何劑量的派安普利單抗治療，經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室病理確診為cHL，且復(fù)發(fā)或難治。關(guān)于復(fù)發(fā)或難治的定義需符合以下要求之一：（1）挽救化療后接受自體干細(xì)胞移植，之后復(fù)發(fā)或進(jìn)展；（2）對(duì)于未接受自體干細(xì)胞移植的患者，則要求：第一線化療須為全身多藥聯(lián)合化療，后續(xù)化療要求至少有一線化療為全身多藥聯(lián)合化療。對(duì)于難治患者，指療程≥2周期未達(dá)到PR；或者療程≥4周期未達(dá)CR；如最佳療效或結(jié)束原因?yàn)镻D，則療程數(shù)不作要求。對(duì)于復(fù)發(fā)患者，復(fù)發(fā)前至少接受過(guò)二線化療。至數(shù)據(jù)截止時(shí)，符合上述FAS定義的患者共85例。
FAS人群中，患者中位年齡為31.9歲（范圍：18-67歲），其中男性占61.2％。基線時(shí)，患者的ECOG體力狀態(tài)評(píng)分均為0分或1分。最常見(jiàn)的病理亞型為結(jié)節(jié)硬化型
（68.2％），入組時(shí)臨床分期以III、IV期為主，占83.5％。基線合并B癥狀的患者占37.6％，24.7％患者基線存在骨髓浸潤(rùn)。所有患者既往均接受過(guò)化療，接受中位化療方案?jìng)�(gè)數(shù)為3個(gè)（范圍：2-11），52.9％的患者既往接受化療方案?jìng)�(gè)數(shù)≥3；16.5％既往接受過(guò)自體干細(xì)胞移植；48.2％既往接受過(guò)放療。
本研究的主要療效終點(diǎn)是由獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRRC）參照Lugano2014淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的客觀緩解率（ORR），定義為最佳療效為CR和PR的患者百分率。次要療效終點(diǎn)是由研究者評(píng)估的ORR、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、至緩解時(shí)間（TTR）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
85例患者中位隨訪時(shí)間為15.8月（范圍：12.1-26.9月），其關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表4。
本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開(kāi)展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)派安普利單抗治療相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。

【安尼可藥理毒理】
藥理作用
T細(xì)胞中表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過(guò)這個(gè)通路信號(hào)傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長(zhǎng)。派安普利單抗是一種人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體（IgG1），可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。
毒理研究
遺傳毒性:尚未開(kāi)展派安普利單抗遺傳毒性研究。
生殖毒性：
尚未開(kāi)展派安普利單抗生育力試驗(yàn)。食蟹猴6周和13周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，派安普利單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官未見(jiàn)明顯影響。但研究中的部分動(dòng)物尚未性成熟。
通過(guò)保持母體對(duì)胎仔的免疫耐受來(lái)維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動(dòng)物模型的PD-L1信號(hào)通路可破壞母體對(duì)胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予派安普利單抗有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括流產(chǎn)或死胎的比例增加。基于派安普利單抗的作用機(jī)制，胎仔暴露于派安普利單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)。致癌性:尚未開(kāi)展派安普利單抗致癌性研究。
其他毒性：
文獻(xiàn)資料顯示，在動(dòng)物模型中，抑制PD-1信號(hào)通路可增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。
【安尼可藥代動(dòng)力學(xué)】
安尼可的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自于6項(xiàng)臨床試驗(yàn)（AK105-101、AK105-201、AK105-202、AK105-203、AK105-204和AK105-301研究）的332例晚期惡性腫瘤患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，及29例晚期惡性腫瘤患者的非房室模型藥代動(dòng)力學(xué)分析。上述患者每2周接受劑量為1、3、10mg/kg或200mg，或每3周接受200mg安尼可。非房室模型分析結(jié)果顯示，單次給予安尼可后，在1-10mg/kg劑量范圍內(nèi)派安普利單抗的藥物暴露量（峰濃度Cmax和藥時(shí)曲線下面積AUC0-14d）隨給藥劑量成比例增加。多次給藥（200mg，每2周1次）后，第3周期第15天時(shí)根據(jù)峰濃度Cmax和藥時(shí)曲線下面積AUC計(jì)算的平均蓄積比分別為1.82和2.80。
吸收
安尼可采用靜脈輸注方式給藥，因此生物利用迅速且完全。分布基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，派安普利單抗注射液的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（±SD）為6.52±1.17L。
消除
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，派安普利單抗的平均清除率（±SD）為0.238±0.105L/天，平均消除半衰期（±SD）為23.3±9.51天。
特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)兒童與青少年
安尼可尚無(wú)兒童與青少年人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
腎損害
安尼可尚未開(kāi)展直接評(píng)價(jià)腎功能損害對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響的臨床試驗(yàn)。基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，輕度或中度腎功能損害患者未對(duì)安尼可藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。安尼可在重度腎功能損害患者中尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)。
肝損害安尼可尚未開(kāi)展直接評(píng)價(jià)肝功能損害對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響的臨床試驗(yàn)。
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，輕度或中度肝功能損害患者未對(duì)安尼可藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。安尼可在重度肝功能損害患者中尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)。
【安尼可貯藏】
將藥品于2~8°C的冷藏環(huán)境下避光保存和運(yùn)輸，避免劇烈晃動(dòng)，請(qǐng)勿冷凍。
【安尼可包裝】
1瓶/盒。
【安尼可有效期】
24個(gè)月。
【安尼可執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：YBS00712021
【安尼可批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字：S20210033。
安尼可為附條件批準(zhǔn)上市。
【安尼可藥品上市許可持有人】
企業(yè)名稱：正大天晴康方（上海）生物醫(yī)藥科技有限公司企業(yè)地址：上海市寶山區(qū)石太路2288號(hào)3幢A1001室
【安尼可生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：中山康方生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)地址：廣東省中山市火炬開(kāi)發(fā)區(qū)神農(nóng)路6號(hào)郵政編碼：528437
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