【多恩達(dá)適應(yīng)癥】
多恩達(dá)適用于既往至少經(jīng)過一線標(biāo)準(zhǔn)治療的復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)成人患者。
基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間附條件批準(zhǔn)上述適應(yīng)癥。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液治療相對(duì)于其他治療的顯著臨床獲益。
【多恩達(dá)用法用量】
多恩達(dá)須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。
推薦劑量
多恩達(dá)按20mg/m2，每4周一次靜脈滴注給藥，持續(xù)治療6個(gè)周期。
根據(jù)患者體表面積計(jì)算多恩達(dá)的給藥劑量(mg)，折算所需的藥液體積(每1mg藥物對(duì)應(yīng)藥液體積為1mL)。
體表面積計(jì)算：BSA(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×體重(kg)-0.1529。

用法
多恩達(dá)只可用于緩慢靜脈滴注。整體靜脈滴注時(shí)間應(yīng)不少于60分鐘，為降低輸液相關(guān)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，建議開始的15分鐘緩慢滴注。
多恩達(dá)嚴(yán)禁肌肉注射和皮下注射。
多恩達(dá)嚴(yán)禁鞘內(nèi)給藥，鞘內(nèi)給藥可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷和永久性后遺癥。

藥液稀釋
多恩達(dá)需用250ml的5％葡萄糖注射液稀釋，禁止未經(jīng)稀釋直接原液注射。輸注時(shí)間至少為60分鐘。
稀釋方法：使用滅菌注射器吸取所需體積的藥液，加入250ml的5％葡萄糖注射液中稀釋，并輕輕混勻待用。稀釋后的溶液建議冷藏在2～8℃環(huán)境下，并在24小時(shí)內(nèi)使用。

使用注意事項(xiàng)
1.在每次接受多恩達(dá)治療前一周內(nèi)，需對(duì)患者進(jìn)行以下評(píng)估，必須滿足以下條件方可接受多恩達(dá)治療：
?血常規(guī)：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥75×109/L，血紅蛋白≥90g/L（骨髓受累患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L，血紅蛋白≥75g/L）。
?血生化：血清總膽紅素≤1.5×正常值上限（ULN）（如果膽紅素水平升高系淋巴瘤侵犯肝臟導(dǎo)致，允許其總膽紅素≤3×ULN）；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤2.5×ULN；如果AST、ALT升高系淋巴瘤侵犯肝臟導(dǎo)致，允許其AST、ALT均需≤5×ULN）；肌酐<1.5×ULN。?
?其他治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)：心臟不良反應(yīng)、間質(zhì)性肺炎須恢復(fù)到≤1級(jí)或基線水平。
2.注意避免藥液外溢，如發(fā)現(xiàn)外溢應(yīng)立即停止，并對(duì)局部進(jìn)行處理（發(fā)生外溢后的處理原則參見注意事項(xiàng)），再從另一靜脈通道重新進(jìn)行輸注。
3.接觸多恩達(dá)時(shí)需戴手套謹(jǐn)慎操作。如果藥液與皮膚或粘膜發(fā)生接觸，應(yīng)立即用肥皂水清洗。
4.禁止使用有沉淀物或其他雜質(zhì)的器材。
5.用滅菌注射器吸取適量多恩達(dá)。
6.多恩達(dá)中未加防腐劑或抑菌劑，必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作。
7.不得使用5％葡萄糖注射液外的其他稀釋劑；不得與其他藥物混合使用。

劑量調(diào)整
多恩達(dá)在使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)不良反應(yīng)情況降低劑量或停用多恩達(dá)。針對(duì)血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整建議見下：



*后續(xù)周期用藥前，患者需滿足用藥前的評(píng)估要求（參見用法用量中使用注意事項(xiàng)）
若患者在后續(xù)周期治療前，不良反應(yīng)尚未恢復(fù)至滿足接受多恩達(dá)治療的條件，則可最多延遲14天給藥；超過14天，需由醫(yī)生根據(jù)臨床風(fēng)險(xiǎn)獲益比，決定患者是否繼續(xù)接受多恩達(dá)治療。

特殊人群
肝功能不全
輕度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。
中度肝功能不全患者需在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用多恩達(dá)并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。
重度肝功能損害患者禁用（參見注意事項(xiàng)）。
腎功能不全
輕、中度腎功能損害患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用多恩達(dá)，并嚴(yán)密監(jiān)測腎功能。重度腎功能損害患者禁用（參見注意事項(xiàng)）。
老年人
老年患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整（參見老年用藥）。
兒童
尚無多恩達(dá)用于18歲以下患者的臨床研究資料。
【多恩達(dá)注意事項(xiàng)】
血液學(xué)不良反應(yīng)
鹽酸米托蒽醌屬于細(xì)胞周期非特異性化療藥物。血液學(xué)不良反應(yīng)屬于化療藥物非常常見的不良反應(yīng)。在多恩達(dá)的臨床試驗(yàn)中，82.7％的患者發(fā)生了血液學(xué)不良反應(yīng)，發(fā)生率由高至低主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板降低和貧血。
在接受多恩達(dá)治療過程中應(yīng)密切關(guān)注血液學(xué)不良反應(yīng)，如發(fā)生血細(xì)胞減少，應(yīng)根據(jù)臨床需求給予對(duì)癥治療，必要時(shí)后續(xù)治療周期應(yīng)降低給藥劑量（參見用法用量）；每次給藥前應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)檢查。只有患者接受治療前血常規(guī)達(dá)到可接受治療的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，方可接受治療（參見用法用量）。

心臟不良反應(yīng)
心臟毒性是蒽環(huán)類藥物需特殊關(guān)注的不良反應(yīng)，大多發(fā)生在治療后第一年內(nèi)。按照毒性反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間來劃分，可以分為急性、慢性和遲發(fā)性。急性多發(fā)生在用藥后幾個(gè)小時(shí)或幾天，以心肌損傷為主，臨床多見心電圖異常(心律失常，缺血性改變等)、心肌損傷標(biāo)志物升高等。慢性和遲發(fā)性則以左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低為主，臨床上可僅表現(xiàn)為亞臨床心臟超聲變化，也可出現(xiàn)充血性心力衰竭的相關(guān)癥狀。
目前尚未獲取多恩達(dá)充分、長期的心臟安全性數(shù)據(jù)，已有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提示與普通米托蒽醌對(duì)比，多恩達(dá)引起的肌鈣蛋白T升高事件發(fā)生率較低（參見不良反應(yīng)）；然而該研究樣本量有限，結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀。
目前尚缺乏既往接受鹽酸米托蒽醌累積劑量達(dá)到160mg/m2后繼續(xù)應(yīng)用多恩達(dá)的相關(guān)數(shù)據(jù)。既往米托蒽醌累積劑量達(dá)到160mg/m2的患者禁用多恩達(dá)（參見禁忌）。
在多恩達(dá)的關(guān)鍵Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者接受多恩達(dá)的平均累積量為129.5mg，最高累積量為240mg，約35％的患者入組前蒽環(huán)類累積劑量超過上限(換算成阿霉素＞550mg)，半數(shù)以上基線存在左室舒張功能減退，此劑量范圍內(nèi)心臟毒性與累積劑量未顯現(xiàn)出相關(guān)性。既往蒽環(huán)類藥物累積劑量＞550mg(換算成阿霉素)、基線超聲提示左室舒張功能減退的患者，心臟不良反應(yīng)的發(fā)生率略高于無上述風(fēng)險(xiǎn)者。因此，對(duì)于既往有嚴(yán)重的心臟疾病病史、縱隔/心包區(qū)域放射治療史、蒽環(huán)類藥物累積劑量＞550mg(換算成阿霉素)、使用過米托蒽醌、基線左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50％或有其他心臟毒性藥物用藥史的患者，建議謹(jǐn)慎使用。醫(yī)生需對(duì)患者的基礎(chǔ)心臟功能狀態(tài)進(jìn)行全面評(píng)估(包括：心臟病史、心臟相關(guān)體格檢查、心電圖，超聲心動(dòng)圖、放射性核素多門控血管造影(MUGA)、磁共振成像等)，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)和治療獲益后再?zèng)Q定是否使用多恩達(dá)進(jìn)行治療。
在首次應(yīng)用多恩達(dá)時(shí)可以預(yù)防性應(yīng)用心臟保護(hù)劑，如證據(jù)級(jí)別最高的右雷佐生(ⅠA類證據(jù))。
接受多恩達(dá)治療的患者需進(jìn)行心臟功能監(jiān)測，包括治療前的基線心功能評(píng)估，治療過程中的心功能監(jiān)測及治療后的心功能隨訪。可通過心電圖和超聲心動(dòng)圖對(duì)心功能進(jìn)行評(píng)估；在用藥期間建議增加心肌酶學(xué)的監(jiān)測。一旦發(fā)生心臟不良反應(yīng)，應(yīng)積極予以處理，并調(diào)整治療劑量（參見用法用量）。必要時(shí)請(qǐng)心臟病專科醫(yī)生會(huì)診，共同評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)與獲益后決定能否繼續(xù)用藥。若發(fā)生左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低的心臟不良反應(yīng)，應(yīng)按照表3原則進(jìn)行處理。

表3心臟不良反應(yīng)處理原則


輸液相關(guān)反應(yīng)
臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用多恩達(dá)的患者中觀察到輸液反應(yīng)。輸液反應(yīng)多發(fā)生在用藥后5-30分鐘，多發(fā)生于首次用藥期間，偶有患者在后續(xù)用藥周期中出現(xiàn)。通常表現(xiàn)為潮紅、呼吸急促、面部腫脹、頭痛、寒戰(zhàn)、胸痛、背痛、胸部和咽喉發(fā)緊、發(fā)熱、心動(dòng)過速、瘙癢、皮疹、發(fā)紺、暈厥、支氣管痙攣、哮喘、呼吸暫停和低血壓。
用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測患者臨床癥狀及生命體征（包括心率、血壓、血氧飽和度等）一旦出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)，應(yīng)積極予以處理。處理原則見表4。

表4輸液相關(guān)反應(yīng)處理原則


感染
臨床試驗(yàn)中，接受多恩達(dá)治療的患者中，共有29.6％發(fā)生了感染。最常見的上呼吸道感染和感染性肺炎。嚴(yán)重的感染可導(dǎo)致死亡。
對(duì)于多恩達(dá)用藥前有嚴(yán)重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能開始多恩達(dá)治療。在治療期間應(yīng)監(jiān)測和評(píng)估患者是否出現(xiàn)發(fā)熱或其他感染的癥狀和體征，并給予相應(yīng)治療。

肝功能損害
臨床試驗(yàn)中，接受多恩達(dá)治療的患者中，共有6.2％發(fā)生了轉(zhuǎn)氨酶升高，4.6％發(fā)生了膽紅素升高，均為1～2級(jí)。由于肝功能不全會(huì)減少米托蒽醌的代謝，建議肝功能不全患者在應(yīng)用多恩達(dá)時(shí)，密切監(jiān)測肝功能（用藥最初2個(gè)月內(nèi)至少每兩周監(jiān)測一次）。一旦出現(xiàn)肝功能受損，應(yīng)積極予以保肝治療，每周監(jiān)測一次肝功能，直至其恢復(fù)至基線水平，并在后續(xù)治療中進(jìn)行劑量調(diào)整（參見用法用量）。

間質(zhì)性肺疾病
多恩達(dá)的臨床試驗(yàn)中，觀察到2例患者發(fā)生間質(zhì)性肺炎，1例發(fā)生在第4次用藥后，1例發(fā)生在第6次用藥后。
發(fā)生間質(zhì)性肺疾病機(jī)制尚未明確。在接受多恩達(dá)治療過程中，要仔細(xì)觀察是否有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，當(dāng)出現(xiàn)呼吸急促或呼吸困難等異常表現(xiàn)，懷疑間質(zhì)性肺疾病時(shí)，應(yīng)及時(shí)行胸部X線等檢查，并停止用藥，酌情給予糖皮質(zhì)激素及其他適當(dāng)治療措施。

注射部位反應(yīng)
臨床試驗(yàn)中，接受多恩達(dá)治療的患者中無注射部位靜脈炎、血栓性靜脈炎或藥物外滲等不良事件發(fā)生。鹽酸米托蒽醌注射液(NOVANTRONE@)說明書提示，在接受鹽酸米托蒽醌注射液治療過程中，可能會(huì)出現(xiàn)輸注部位皮膚紅斑、腫脹、疼痛、灼燒、變藍(lán)和靜脈炎等，嚴(yán)重者可能會(huì)出現(xiàn)局部組織壞死，需要進(jìn)行清創(chuàng)術(shù)和植皮。
在接受多恩達(dá)治療過程中，若有注射部位反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)停止輸注，并更換另一靜脈通道繼續(xù)治療，同時(shí)采取局部處理措施以改善癥狀。冷敷可減輕蒽環(huán)類抗癌藥物所致皮損程度，可用冰袋間斷冷敷。若出現(xiàn)藥物外滲時(shí)，還可選擇右丙亞胺、或右雷佐生進(jìn)行解救治療，也可局部涂抹二甲亞砜。定期進(jìn)行外滲部位皮膚檢查，直至皮損完全恢復(fù)。

遺傳毒性
米托蒽醌具有遺傳毒性，可能造成潛在的致畸作用。因此，有生育能力的女性在多恩達(dá)開始治療前進(jìn)行妊娠試驗(yàn)，確保妊娠試驗(yàn)陰性。接受多恩達(dá)治療的患者及其配偶必須采取有效避孕措施（參見孕婦及哺乳期婦女用藥）。

特殊人群用藥
肝功能不全
輕度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。多恩達(dá)的臨床試驗(yàn)中，約15％的患者基線存在輕度肝功能異常，治療過程中并未調(diào)整劑量，未發(fā)現(xiàn)與肝功能正常患者存在安全性差異。
肝功能不全會(huì)減少米托蒽醌的代謝，中度肝功能不全患者需在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用多恩達(dá)并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。重度肝功能損害患者禁用（參見注意事項(xiàng)）。
腎功能不全
目前尚無多恩達(dá)用于腎功能不全患者的臨床研究資料。輕、中度腎功能損害患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用多恩達(dá)并嚴(yán)密監(jiān)測腎功能。重度腎功能損害患者禁用（參見注意事項(xiàng)）。

對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響
尚不確定多恩達(dá)對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響。臨床試驗(yàn)中，接受多恩達(dá)治療的患者中偶爾出現(xiàn)頭暈(＜5％)，因此有上述反應(yīng)的患者應(yīng)避免駕駛或操作機(jī)器。
【多恩達(dá)禁忌】
多恩達(dá)禁用于：
?既往接受鹽酸米托蒽醌治療累積劑量達(dá)到160mg/m2者；
?重度肝功能不全者；
?重度腎功能不全者；
?對(duì)鹽酸米托蒽醌或多恩達(dá)其他成分過敏者；
?妊娠期婦女。
【多恩達(dá)有效期】
18個(gè)月
【多恩達(dá)批準(zhǔn)文號(hào)】
國藥準(zhǔn)字H20220001

【多恩達(dá)生產(chǎn)企業(yè)】
石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司