【白消安注射液適應(yīng)癥】
白消安注射液適用于聯(lián)合環(huán)磷酰胺，作為慢性髓性白血病同種異體的造血祖細(xì)胞移植前的預(yù)處理方案。
【白消安注射液用法用量】
白消安注射液應(yīng)通過中心靜脈導(dǎo)管給藥，每6小時(shí)給藥一次，每次持續(xù)滴注2小時(shí)，連續(xù)4天，共16次。所有患者均應(yīng)預(yù)防性給予苯妥英，因?yàn)橐阎�白消安可通過血腦屏障并誘發(fā)癲癇。苯妥因使白消安的血漿AUC(血漿濃度-時(shí)間曲線下面積)下降15％；而其它抗驚厥藥物則可能使白消安血漿AUC升高，從而增加肝靜脈閉塞癥或癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。如必須使用其他抗驚厥藥，則應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿白消安的暴露程度(見“藥物相互作用”)。止吐藥應(yīng)在第一次開始之前給予，并按一定計(jì)劃在整個(gè)用藥期間持續(xù)給藥。
按校準(zhǔn)的理想體重給藥時(shí)，白消安注射液清除率的可預(yù)測(cè)性最好。若依據(jù)實(shí)際體重、理想體重或其他因子計(jì)算白消安注射液的劑量，則可能使消瘦、正常和肥胖患者之間的清除率產(chǎn)生顯著不同。在組成骨髓或外周血祖細(xì)胞移植預(yù)處理方案時(shí)，白消安注射液的成人劑量通常為0.8mg/kg，取理想體重或?qū)嶋H體重的低值，每6小時(shí)給藥一次連續(xù)4天(共16次)。對(duì)肥胖或特別肥胖的患者，白消安注射液應(yīng)按校準(zhǔn)的理想體重給藥。理想體重(IBW)的計(jì)算公式如下(身高cm，體重kg)：
IBW(kg，男性)=50+0.91×(身高cm-152)
IBW(kg，女性)=45XxX0.91×(身高cm-152)。
校準(zhǔn)的理想體重(AIBW)公式為：AIBW=IBWXxX0.25×(實(shí)際體重-IBW)。
在骨髓移植前3天，白消安注射液第16次給藥之后6小時(shí)，給予環(huán)磷酰胺，劑量為60mg/kg，每次靜注1小時(shí)，每天一次，共2天。
【白消安注射液注意事項(xiàng)】
1.一般注意事項(xiàng)
血液系統(tǒng)：使用推薦量白消安注射液時(shí)，深度骨髓抑制非常普遍。可表現(xiàn)為粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、貧血或者這些情況的任意組合形式。應(yīng)密切觀察患者，是否存在局部或系統(tǒng)性感染以及出血癥狀，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)患者的血液系統(tǒng)狀態(tài)。
告知患者：應(yīng)向患者解釋：發(fā)生繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能升高。
實(shí)驗(yàn)室檢查：接受白消安注射液的患者需每天監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，監(jiān)測(cè)需持續(xù)到確認(rèn)移植成功為止。為監(jiān)測(cè)肝臟毒性(該毒性可能預(yù)示肝靜脈閉塞癥的發(fā)生)，應(yīng)每天查血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素，一直持續(xù)到移植后28天。
腎功能不全：未研究過白消安注射液在腎功能紊亂患者中的應(yīng)用。
肝功能不全：尚無白消安注射液在肝功能不全患者中的用藥經(jīng)驗(yàn)。
其他：白消安可在許多器官中導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)異常。有報(bào)道，在淋巴結(jié)、胰腺、甲狀腺、腎上腺、肝、肺和骨髓中，發(fā)現(xiàn)以巨大、深染的核為特征的細(xì)胞學(xué)異常。這一細(xì)胞異常可以非常嚴(yán)重，以致于在解釋肺、膀胱、乳房和宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果時(shí)，會(huì)發(fā)生困難。
2.重要注意事項(xiàng)
白消安注射液應(yīng)由具有造血干細(xì)胞移植經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師監(jiān)督給藥。只有充分具備診斷和治療設(shè)施時(shí)，才可能對(duì)藥物引起的并發(fā)癥進(jìn)行恰當(dāng)處理。
以下重要注意事項(xiàng)涉及同種異體移植時(shí)白消安注射液的不同生理影響。
血液系統(tǒng)：在推薦劑量方案下：白消安注射液治療最常見的嚴(yán)重后果是深度骨髓抑制，見于所有患者。可發(fā)生重度粒細(xì)胞缺乏，血小板減少、貧血或者這些情況以各種組合形式出現(xiàn)。血象監(jiān)測(cè)應(yīng)從治療期間持續(xù)至血象完全恢復(fù)，應(yīng)經(jīng)常做全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括白細(xì)胞分類和血小板計(jì)數(shù)。白消安注射液臨床試驗(yàn)中，100％的治療患者均發(fā)生絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至0.5×109/L以下，發(fā)生的中位時(shí)間為移植后4天。當(dāng)大多數(shù)患者預(yù)防性應(yīng)用G-CSF后，絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)的中位時(shí)間為移植后13天。98％的患者中，發(fā)生血小板減少(血小板＜25,000/mm3或需要輸血小板)的中位時(shí)間為移植后5～6天。69％的患者發(fā)生貧血(血紅蛋白低于8.0g/dL)。當(dāng)有醫(yī)療指征時(shí)，應(yīng)進(jìn)行抗生素治療以及輸血小板和紅細(xì)胞支持。
神經(jīng)系統(tǒng)：在接受高劑量口服白消安的患者中有發(fā)生癲癇的報(bào)道。當(dāng)時(shí)口服劑量所達(dá)到的血漿藥物水平，與推薦劑量白消安注射液所能達(dá)到的相似。盡管預(yù)防性使用了苯妥英，在白消安注射液的自體移植臨床試驗(yàn)中，仍發(fā)生一例癲癇(1/42)。這一事件發(fā)生于預(yù)處理時(shí)環(huán)磷酰胺給藥期間，在最后一次白消安注射液給藥后36小時(shí)。在白消安注射液治療開始前，應(yīng)預(yù)防性給予抗驚厥藥物。對(duì)于有癲癇史或腦外傷史的患者，或者同時(shí)應(yīng)用其他可能致癲癇藥物的患者，在給予推薦劑量的白消安注射液時(shí)，應(yīng)予特別注意。
肝：現(xiàn)有文獻(xiàn)提示，白消安的AUC值過高(＞1,500μM?min)，可能與肝靜脈閉塞癥(HVOD)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)。在推薦劑量方案的白消安注射液治療時(shí)，如患者曾經(jīng)放療或曾用過大于等于3周期的化療或曾接受過造血祖細(xì)胞移植，則這些患者發(fā)生HVOD的風(fēng)險(xiǎn)也將升高。在同種異體移植研究中，HVOD發(fā)生于8.2％(5/61)接受白消安注射液治療的患者，其中2例為致死性的(2/5，40％)。在此臨床試驗(yàn)中，按Jone‘s標(biāo)準(zhǔn)診斷HVOD(高膽紅素血癥，以及下述三項(xiàng)中的2項(xiàng)：疼痛性肝臟腫大，體重增加超過5％或腹水)。文獻(xiàn)報(bào)道的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，HVOD的發(fā)生率為7.7～12％。
心臟：有報(bào)道，患地中海貧血的兒童患者，以高劑量口服白消安加環(huán)磷酰胺為造血祖細(xì)胞移植預(yù)處理方案時(shí)，曾有心包填塞發(fā)生(8/400或一系列患者中的2％)。這8例兒童中6例死亡，另2例因迅速進(jìn)行心包穿刺而獲救。大多數(shù)患者發(fā)生心包填塞前，出現(xiàn)腹痛和嘔吐。在白消安注射液的臨床試驗(yàn)中，沒有患者出現(xiàn)心包填塞。
肺：長(zhǎng)期應(yīng)用白消安治療的一個(gè)罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥是由肺纖維化引起的支氣管肺發(fā)育不良。該癥狀的平均發(fā)生時(shí)間為治療后4年(4個(gè)月～10年)。
致癌，致突變及對(duì)生育能力的影響：白消安是一種致突變?cè)�和誘裂原。在體外試驗(yàn)中，可導(dǎo)致鼠傷寒沙門氏菌和果蠅的突變。白消安引起的染色體異常，在體內(nèi)試驗(yàn)(大鼠、小鼠、倉(cāng)鼠和人類)以及體外試驗(yàn)(嚙齒類和人類細(xì)胞)均有報(bào)道。白消安的靜脈給藥(48mg/kg，以12mg/kg每二周一次的方案用藥，或按mg/m2計(jì)算給予白消安注射液總量的30％)，可增加試驗(yàn)鼠胸腺和卵巢腫瘤的發(fā)生率。一項(xiàng)研究中，243例支氣管肺癌患者在手術(shù)切除后，給予白消安作為輔助治療的一部分；結(jié)果在19例發(fā)生全血細(xì)胞減少的患者中，有4例發(fā)生了急性白血病。在口服白消安治療后5～8年，可在臨床觀察到白血病的發(fā)生。推測(cè)白消安是一種人類的致癌原。
因慢性髓性白血病而長(zhǎng)期小劑量服用白消安的絕經(jīng)前婦女，常常發(fā)生卵巢功能抑制和閉經(jīng)。白消安使雌性大鼠卵母細(xì)胞缺失，并在雄性大鼠和倉(cāng)鼠中誘發(fā)不育。在人類男性患者中，也有用藥后不育、無精癥和睪丸萎縮的報(bào)道。
白消安注射液的溶劑DMA也可能影響生育。給大鼠0.45g/kg/d的DMA(按mg/m2算，相當(dāng)于白消安注射液每日推薦劑量中所含DMA的44％)，連用9天，可使大鼠的精子生成顯著減少。在人工受精后四天，給倉(cāng)鼠一次性皮下注射DMA2.2g/kg(按mg/m2算，相當(dāng)于白消安注射液中所含DMA的27％)，結(jié)果導(dǎo)致100％試驗(yàn)倉(cāng)鼠的妊娠終止。
3.應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)
與其他細(xì)胞毒性化合物一樣，在處理和制備白消安注射液溶液時(shí)應(yīng)格外小心。建議使用手套，因意外接觸可能引起皮膚反應(yīng)。如白消安注射液原液或稀釋的溶液接觸到皮膚或粘膜，請(qǐng)以清水徹底沖洗皮膚或粘膜。
白消安注射液為無色透明溶液。只要溶液及容器條件許可，非胃腸道藥品在給藥前，應(yīng)肉眼觀察是否有顆粒和變色。如在白消安注射液的安瓿瓶中發(fā)現(xiàn)顆粒物質(zhì)，則此藥不能使用。
靜脈注射液的制備：
白消安注射液在使用前必須稀釋，稀釋液選用0.9％氯化鈉注射液(生理鹽水)或5％葡萄糖注射液(D5W)。溶劑量應(yīng)為白消安注射液原液體積的10倍，以保證白消安的終濃度約為0.5mg/ml。以下舉例計(jì)算1例體重70kg患者的用藥劑量：
(70kg患者)×(0.8mg/kg)÷(6mg/ml)=9.3ml白消安注射液(總劑量56mg)
為制備輸注用溶液，將9.3ml白消安注射液加入93ml溶液中(生理鹽水或D5W)，計(jì)算如下：
(9.3ml白消安注射液)×(10)=93ml溶劑
93ml溶劑中加入9.3ml白消安注射液，則白消安終濃度為0.54mg/ml：
(9.3ml×6mg/ml÷102.3ml=0.54mg/ml)
所有步驟均要求嚴(yán)格無菌操作，穿戴手套和防護(hù)服時(shí)最好使用直立式層流安全罩。
禁止將白消安注射液注入不含生理鹽水或D5W的靜脈輸液袋或大容量注射器中。切記始終是將白消安注射液加入溶劑，而不是將溶劑加入白消安注射液。顛倒若干次以徹底混合均勻。不要使用聚碳酸酯注射器以及帶有聚碳酸酯濾器的針頭。
應(yīng)使用輸液泵輸注白消安注射液稀釋溶液。設(shè)定輸液流速，在2小時(shí)中將規(guī)定量的白消安注射液輸完。在每次輸藥前后，用大約5ml的0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液沖洗輸液管道。不要同時(shí)輸注其他相容性未知的靜脈注射溶液。警告：未試驗(yàn)過白消安注射液的快速輸注，且不推薦快速輸注。
穩(wěn)定性：
包裝所示有效期前，于2℃～8℃冷藏的未開啟的白消安注射液均為穩(wěn)定的。
以0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液稀釋的白消安注射液稀釋液，可在室溫下(25℃)穩(wěn)定保存8小時(shí)，但輸注必須在這一時(shí)限內(nèi)完成。以0.9％氯化鈉注射液稀釋的白消安注射液稀釋液可在冷藏(2℃～8℃)條件下穩(wěn)定保存12小時(shí)，但輸注也必須在這一時(shí)限內(nèi)完成。
【白消安注射液禁忌】
對(duì)白消安注射液的任何一種成份有過敏史的患者。
【白消安注射液性狀】
白消安注射液為無色或幾乎無色的澄明液體。
【白消安注射液有效期】
24個(gè)月
【白消安注射液批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20183147
【白消安注射液生產(chǎn)企業(yè)】
華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司