【葆至能適應(yīng)癥】
原發(fā)性高膽固醇血癥
葆至能適用于原發(fā)性(雜合子家族性或非家族性)高膽固醇血癥或混合性高脂血癥患者飲食控制以外的輔助治療。葆至能可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)、甘油三酯(TG)和非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)水平，并能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。
純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)
葆至能適用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。葆至能可作為其他降脂治療(例如LDL血漿分高置換法)的輔助療法，或尚無其他降脂治療時，葆至能用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。
【葆至能用法用量】
對于原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性高脂血癥患者，葆至能劑量范圍為每日10/10mg
至每日10/40mg。一般推薦的起始劑量為每日10/10mg或每日10/20mg。對于需要
大幅度降低LDL-C(大于55％)的、不伴有中度至重度腎功能不全(腎小球?yàn)V過率<
60ml/min/1.73m2)的患者，起始劑量可為每日10/40mg:一般在初始治療或調(diào)整劑
一次，晚上服用，可空腹或與食物同時服用。
量2周后需測定血脂水平，必要時應(yīng)調(diào)整劑量。
純合子家族性高膽固醇血癥患者的推薦劑量為每日10/40mg，晚上服用。對于
這類患者，葆至能可與其他降脂療法聯(lián)合應(yīng)用(如低密度脂蛋白血漿分離置換法)。當(dāng)
無法使用這些方法時，可單獨(dú)使用葆至能。
純合子家族性高膽固醇血癥的劑量
洛美他派和葆至能聯(lián)合用藥時，葆至能的劑量應(yīng)減少50％，不應(yīng)超過10/20mg/天(見
注意事項肌病/橫紋肌溶解和藥物相互作用)。
藥物在肝功能不全患者中的應(yīng)用
輕度肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量(見注意事項肝功能不全)。
藥物在腎功能不全患者中的應(yīng)用
輕度腎功能不全患者中(腎小球?yàn)V過率(GFR)≥60ml/min/1.73m2)不需要
做劑量調(diào)整。在慢性腎臟疾病和腎小球?yàn)V過率<60ml/min/1.73m2的患者中，葆至能劑
量為10/20mg，每日一次，晚上服用。對于服用高劑量的患者應(yīng)密切監(jiān)測(見[臨床
試驗(yàn)]和[藥代動力學(xué)]特殊人群)。
藥物在老年患者中的應(yīng)用
老年患者不需要調(diào)整劑量(見[藥代動力學(xué)]特殊人群)。
與膽酸贅合劑合用
應(yīng)在服用膽酸整合劑之前2小時以上或在服用以后4小時以上才能服用葆至能(見
[藥物相互作用])。
服用維拉帕米、地爾硫卓、決奈達(dá)隆的患者
對于正在服用維拉帕米、地爾硫卓、決奈達(dá)隆的患者，葆至能的每日劑量不能超
過10/10mg(見[注意事項]肌病/橫紋肌溶解和[藥物相互作用]其他藥物相互作
用)。
服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪、elbasvir、grazoprevin的患者
對于正在服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪、elbasvir、grazoprevir的患者，葆至能的
每日劑量不能超過10/20mg(見[注意事項]肌病/橫紋肌溶解和[藥物相互作用))。
與其他降脂療法合用的患者
葆至能與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性尚未確立，故應(yīng)避免葆至能與貝特
類藥物聯(lián)合應(yīng)用(見[注意事項]肌病/捕鴕肌溶解和[注意事項]藥物相互作用，
其他藥物相互作用)。
在葆至能國外臨床研究中，對大約12,000名使用葆至能(或與葆至能等效的依折麥
布與辛伐他汀聯(lián)合使用)的患者進(jìn)行了安全性評價。患者普遍對葆至能耐受性良好。
以下是服用葆至能患者(n=2404)報告的常見的(發(fā)生率≥1/100,<1/10)或不常
見的(發(fā)生率≥1/1000,<1/100)以及發(fā)生率高于安慰劑組(N=1340)與藥物相關(guān)
的不良事件:
【葆至能注意事項】
肌病/橫紋肌溶解癥
如同其他的HMG-CoA還原酶抑制劑，辛伐他汀偶可引起肌病，表現(xiàn)為肌痛、觸
痛或乏力，并伴隨肌酸激酶(CK)升高，超過正常上限的10倍(10xULN):肌病
有時形成橫紋肌溶解癥，伴或不伴繼發(fā)于肌紅蛋白尿的急性腎功能衰竭，由此發(fā)生
的致命性事件罕見。血漿中HMG-C0A還原酶抑制劑水平很高時肌病的危險增加(例
如:即辛伐他汀與辛伐他汀酸的血藥濃度升高)，部分原因可能是互相作用的藥物
干擾辛伐他汀代謝和/或轉(zhuǎn)運(yùn)途徑(見[藥物相互作用])�？深A(yù)知的引起肌病的因素
包括老齡(≥65歲)，女性，未控制的甲狀腺機(jī)能減退及腎功能不全。
罕見有關(guān)于免疫介導(dǎo)性壞死性肌病(IMNM)的報告，這是一種與他汀聯(lián)用時的
自身免疫性肌病。IMNM的特征為:近端肌無力和血清肌酸瀲酶升高，且在停止他汀
治療后持續(xù)出現(xiàn);肌肉組織切片顯示壞死性肌病不伴隨有意義的炎癥;可通過免疫
抑制劑改善。
和其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險與辛伐他汀的
劑量相關(guān)。在一個臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中，有41413例患者接受了辛伐他汀治療，這些研
究中有24747人(約為60％)中位隨訪期為至少4年，20、40和80mg/天的肌病發(fā)生
率分別約為0.03％、0.08％和0.61％。在這些試驗(yàn)中，對患者進(jìn)行了仔細(xì)地監(jiān)測，并
排除了某些相互作用的藥品。
在一項臨床試驗(yàn)中，有心肌梗死病史的患者接受辛伐他汀80mg/天治療(平均隨
訪6.7年)，肌病的發(fā)生率約為1.0％，而接受20mg/天的患者則為0.02％。約有半數(shù)的肌
病病例是在治療的第1年中發(fā)生的。在以后治療的每1年中，肌病的發(fā)生率約為0.1％。
應(yīng)向所有開始使用葆至能治療的患者，或正在增加葆至能劑量的患者提醒肌病的風(fēng)
險，并且告知他們應(yīng)及時報告任何原因不明的肌肉痛、觸痛或肌無力。如果診斷或
懷疑肌病，應(yīng)立即停用葆至能。出現(xiàn)這些癥狀，并且肌酸激酶(CK)水平超過10倍正
常上限，表明發(fā)生了肌病。在大多數(shù)病例中，當(dāng)患者及時停用治療時，肌肉癥狀和
肌酸激酶(CK)升高可以得到緩解(見[不良反應(yīng)])。在開始葆至能治療或正在增加劑
量的患者中，可考慮定期測定肌酸激酶(CK)。這種監(jiān)測并不一定可以預(yù)防肌病。
在辛伐他汀治療期間發(fā)生橫紋肌溶解的患者，多數(shù)具有復(fù)雜的病史，其中包括通
常由長期糖尿病導(dǎo)致的腎功能不全。對此類患者應(yīng)進(jìn)行更為嚴(yán)密的監(jiān)測。在進(jìn)行擇期
大手術(shù)之前和發(fā)生任何嚴(yán)重的內(nèi)科或外科疾病的情況下，葆至能治療可以暫停幾天。
在一項臨床試驗(yàn)中，處于高心血管疾病風(fēng)險的患者接受40mg/日辛伐他汀し中位
隨訪期為3.9年)治療，結(jié)果表明，非中國裔患者(n=7367)中肌病發(fā)病率為0.05％，
與之相比，中國裔患者(n=5468)的發(fā)生率為0.24％。然而，這項臨床試驗(yàn)在亞裔
群體中只評估了中國裔患者，因此，在開具辛伐他汀處方給亞裔患者時應(yīng)慎重，并
應(yīng)采用最低的必要劑量。
藥物相互作用
由于葆至能含有辛伐他汀，當(dāng)葆至能與下述藥物同時應(yīng)用時會增加肌病/橫紋肌溶解癥的
風(fēng)險:
禁忌聯(lián)合應(yīng)用的藥物
CYP3A4強(qiáng)抑制劑:禁止聯(lián)合應(yīng)用說明書上列舉的在治療劑量下對CYP3A4具有
強(qiáng)抑制作用的藥物(例如，伊曲康唑、酮康喹、泊沙康唑、伏立康唑、紅霉素、
克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋，奈法喹酮或
含有cobicistat的藥物)。如果短期內(nèi)不可避免的需要應(yīng)用CYP3A4強(qiáng)抑制劑治
療，在此藥物治療期間應(yīng)暫停葆至能治療(見[禁忌]和[藥物相互作用))。
·吉非貝齊、環(huán)孢菌素或達(dá)那唑:葆至能禁忌與這些藥物合用(見[禁忌]和[藥物
相互作用)。
其他藥物
·夫西地酸:應(yīng)用夫西地酸治療的患者同時應(yīng)用辛伐他汀治療時，可能會增加
發(fā)生肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(見[藥物相互作用]，其他藥物相互作用)。不推
薦合用夫西地酸。對那些需要全身性使用夫西地酸的病人，應(yīng)考慮在整個夫
西地酸用藥期間停用葆至能。在特殊情況下，需要延長全身性使用夫西地釀，
例如為了治療嚴(yán)重的感染，應(yīng)該具體分析每個患者的情況，并在嚴(yán)密的醫(yī)療
監(jiān)測下考慮是否需要葆至能與夫西地酸合用。
·胺碘酮:在一項正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，服用辛伐他汀80mg和胺碘酮的患者
中，報告有6％的患者發(fā)生肌病。在聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮的患者中，葆至能的劑量不應(yīng)超過每天10/20mg(見[藥物相互作用)。
·鈣通道阻滯劑
·維拉帕米或地爾硫卓:在一項臨床試驗(yàn)中，同時應(yīng)用地爾硫卓和辛伐他汀80mg導(dǎo)致發(fā)生肌病的風(fēng)險增加。在聯(lián)合應(yīng)用維拉帕米或地爾硫卓的患者中，葆至能的劑量不應(yīng)超過每天10/10mg(見[藥物相互作用)，其他藥物相互作用)
氨氯地平:在一項臨床試驗(yàn)中，同時服用氨氯地平和辛伐他汀80mg導(dǎo)致發(fā)生肌病的風(fēng)險輕微增加。在同時應(yīng)用氨氯地平的患者中，葆至能的劑量不應(yīng)超過每天10/20mg。
·洛美他派:在純合于家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者中同時服用洛美他派和葆至能，葆至能的劑量應(yīng)減少50％，不應(yīng)超過每天10/20mg(見[藥物相互作用]。
CYP3A4中效抑制劑:患者應(yīng)用說明書上列舉的對CYP3A4有中等抑制作用的藥物時，聯(lián)合應(yīng)用葆至能，尤其是較高劑量的葆至能，其肌病的風(fēng)險增加。當(dāng)葆至能與CYP3A4中效抑制劑合用時，有必要對葆至能的劑量進(jìn)行調(diào)整乳腺癌耐藥蛋白抑制劑(BCRP):聯(lián)合應(yīng)用BCRP抑制劑時(例如elbasvir和grazoprevir)，可導(dǎo)致辛伐他汀血藥濃度的增加從而增加肌病的瘋險，因此有必要對葆至能的劑量進(jìn)行調(diào)整。尚無辛伐他汀與elbasvir和grazoprevir聯(lián)合應(yīng)用的研究資料;在聯(lián)合應(yīng)用eibasvir和grazoprevir的患者中，葆至能的劑量不應(yīng)超過每天1020mg(見[藥物相互作用]，其他藥物相互作用于其他貝特類:葆至能與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性尚未確定，故應(yīng)避免葆至能與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用。禁忌與吉非貝齊聯(lián)合(見[禁忌])。
?煙酸(≥1g/天):在辛伐他汀與調(diào)脂劑量(≥1g/天)的煙酸聯(lián)合應(yīng)用時，觀察到了肌病/橫紋肌溶解病例。在一項臨床試驗(yàn)(中位隨訪期39年)中，處于高心血管疾病風(fēng)險且LDL-C水平控制良好的患者，在聯(lián)合或不聯(lián)合使用10mg依折麥布的情況下接受40mg/日辛伐他汀治療，結(jié)果表陰，增加調(diào)脂劑量(≥1g/日)的煙酸沒有增加心血管結(jié)局的獲益。因此，聯(lián)合使用辛伐他汀與煙酸時，應(yīng)對聯(lián)合使用的獲益與其潛在風(fēng)險進(jìn)行仔細(xì)權(quán)衡。此外，在這項
試驗(yàn)中，接受辛伐他汀40mg或依折麥布辛伐他汀10/40mg治療的中國裔患
者的肌病發(fā)生率約為0.24％，與之相比，接受辛伐他汀40mg或依折麥布辛
伐他汀10/40mg與緩釋煙酸拉羅匹侖2g/40mg聯(lián)合治療的中國裔愈者的阻容5012
發(fā)生率為1.24％。然而，這項臨床試驗(yàn)在亞裔群體中僅評估了中國商患者，
由于中國裔患者中肌病發(fā)生率高于非中國裔息者，所以不推薦葆至能與調(diào)脂劑
量(≥1g/日)煙酸聯(lián)用在亞裔人群中的使用(見[藥物相互作用])。
達(dá)托霉素:聯(lián)合應(yīng)用HMG-CoA還原酶抑制劑和達(dá)托霉素的患者觀察到肌病
和/或橫紋肌溶解。當(dāng)同時服用HMG-CoA還原酶抑制劑和達(dá)托霉素需謹(jǐn)慎，
因?yàn)閱为?dú)給藥時，兩種藥物均能引起肌病和/或橫紋肌溶解。服用達(dá)托霉素的
患者應(yīng)考慮暫停使用葆至能。{見藥物相互作用，其他藥物相互作用)
。抗凝劑:如果葆至能與華法林，另一種香豆素抗凝劑，或氟茚二酮聯(lián)用時，應(yīng)
對國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(見[藥物相互作用))。
肝酶
在聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和辛伐他汀的臨床對照試驗(yàn)中，曾觀察到有轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升
高(大于等于正常上限3倍)的現(xiàn)象(見[不良反應(yīng)])。
在對照臨床試驗(yàn)中，超過9000例慢性腎臟疾病患者隨機(jī)分組，每日接受葆至能
10/20mg治療(n=4650)或安慰劑(n=4620)(平均隨訪4.9年)，轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升
高(大于等于正常上限3倍)發(fā)生率在葆至能組為0.7％，安慰劑組為0.6％(見[不良
反應(yīng)])。
在IMPROVE-IT試驗(yàn)中，18144例冠心病患者被隨機(jī)分組，每日接受葆至能10/40mg
(n=9067)或接受辛伐他汀40mg(n=9077)。在中位值為6.0年的隨訪期中，葆至能治
療組和辛伐他汀治療組轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高(大于等于正常上限3倍)的比例分別為2.5％和
2.3％(見[不良反應(yīng)])。
建議在應(yīng)用葆至能之前進(jìn)行肝功能檢查之后可根據(jù)需要復(fù)查。對出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶
水平升高的患者，應(yīng)給予高度的關(guān)注，立即檢查肝酶，且此后仍需頻繁復(fù)查。如果
轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，特別當(dāng)增至正常值上限的3倍時，應(yīng)終止葆至能的使用。應(yīng)注意
丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶可能來自肌肉，因此丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶伴隨肌酸激酶升高，有可能提示肌
病(見[注意事項)，肌病/橫紋肌溶解)。
現(xiàn)在已有極少數(shù)關(guān)于患者應(yīng)用他汀類，包括辛伐他汀，發(fā)生致命和非致命的肝衰
竭的上市后報告。假如在應(yīng)用葆至能治療期間發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷伴隨臨床癥狀，和/或
高膽紅素血癥，或發(fā)生黃疸，立即停止應(yīng)用葆至能。如果沒有找到致病源，不要再重新
應(yīng)用葆至能。
大量飲酒的患者和/或有肝病既往史的患者，使用葆至能應(yīng)慎重。活動性肝病或原
因不明的持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者禁用葆至能。
內(nèi)分泌功能
在HMG-CoA還原蒸抑制劑，包括辛伐他汀治療期間，報告了HbA1c和空腹血清
葡萄糖水平升高。
肝功能不全
由于增加依折麥布暴露對中重度肝功能不全患者的作用尚不清楚，故不推薦這
些患者使用葆至能(見[藥代動力學(xué)]患者特征[特殊人群))。
【葆至能禁忌】
。對葆至能活性成份或任一成份過敏的患者。
·活動性肝病，或原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者(見[注意事項]肝酶)。
·妊娠期和哺乳期患者。動脈粥樣硬化呈慢性的進(jìn)程，在妊娠期間暫時中止降脂
藥治療對原發(fā)性高膽圊醇血癥導(dǎo)致的長期風(fēng)險影響較小。此外，膽固醇及其生
物合成的前體物質(zhì)是胚胎發(fā)育(包括類固醇的合成和細(xì)胞膜的形成)的重要原
料。由于HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀具有減少膽固醇及其前體物質(zhì)合
成的作用，因此葆至能禁用于妊娠和哺乳期婦女。育齡婦女在不可能受孕的情況
下才可以使用葆至能。如果患者在服用葆至能期間懷孕，應(yīng)立即停止使用葆至能，且
應(yīng)被告知葆至能對胎兒的潛在危害(見[妊娠和哺乳期婦女用藥])。
·與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用(例如，伊曲康唑、胡康唑、泊沙康唑、伏立康唑、
HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素和奈法
唑酮及含有cobicistat的藥物)(見[注意事項]，肌病/橫紋肌溶解以及[藥物相互作用]。
·與吉非貝齊、環(huán)孢菌素或達(dá)那唑聯(lián)合應(yīng)用(見[注意事項]，肌病/橫紋肌溶解以
及[藥物相互作用])。
【葆至能性狀】
葆至能為白色或類白色片。
【葆至能有效期】
24個月。
【葆至能批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字HJ20170277，國藥準(zhǔn)字HJ20170278，國藥準(zhǔn)字HJ20170282
【葆至能生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:MSDINTERNATIONALGMBH(SINGAPOREBRANCH)
生產(chǎn)地址:21TUASSOUTHAVENUE6SINGAPORE637766