【利必通分散片適應癥】
癲癇：
對12歲以上兒童及成人的單藥治療：
1．簡單部分性發(fā)作
2．復雜部分性發(fā)作
3．繼發(fā)性全身強直－陣攣性發(fā)作
4．原發(fā)性全身強直－陣攣性發(fā)作
目前暫不推薦對12歲以下兒童采用單藥治療，因為尚未得到對這類特殊目標人群所進行的對照試驗的相應數(shù)據(jù)。
2歲以上兒童及成人的添加療法：
1．簡單部分性發(fā)作
2．復雜部分性發(fā)作
3．繼發(fā)性全身強直－陣攣性發(fā)作
4．原發(fā)性全身強直－陣攣性發(fā)作
利必通分散片也可用于治療合并有Lennox-Gastaut綜合征的癲癇發(fā)作。
【利必通分散片用法用量】
利必通分散片可以進行咀嚼，或分散在少量水中（至少足夠覆蓋住整個片劑），或用少量水整片吞咽。請勿嘗試給予部分劑量的分散片。
為保證治療劑量的維持，需監(jiān)測病人體重，在體重發(fā)生變化時要核查劑量。
如果計算出的利必通分散片的劑量（例如用于兒童和肝功能受損患者）不是整片數(shù)，則所用的劑量應取低限的整片數(shù)。
當停用其它聯(lián)用的抗癲癇藥物采用利必通分散片單藥治療或其它抗癲癇藥物增加到利必通分散片的添加治療方案中，應考慮上述變化對利必通分散片藥代動力學的影響（參見[藥物相互作用]）
重新開始治療
當患者因某種原因停用利必通分散片后需重新使用進行治療時，處方醫(yī)生應當評估是否需要從起始劑量逐漸遞增至維持劑量，因為起始高劑量用藥和超過推薦劑量遞增有出現(xiàn)嚴重皮疹的風險（見[注意事項]）。與前次用藥的時間間隔越長，越應該考慮從起始劑量開始逐漸遞增至維持劑量。如果停用拉莫三嗪的時間超過5個半衰期（見[藥代動力學]）,通常應當按照推薦的拉莫三嗪遞增方案從起始劑量逐漸增加到維持劑量。
對于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用利必通分散片的患者，不推薦重新使用利必通分散片進行治療，除非預期的利益明顯大于潛在的風險。
單藥治療量
成人及12歲以上兒童
利必通分散片單藥治療的初始劑量是25mg，每日一次，連服兩周；隨后用50mg，每日-一次，連服兩周。此后，每1-2周增加劑量，最大增加量為50一100mg，直至達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持劑量為100-200mg/日，每日一次或分兩次給藥。但有些病人每日需服用500mg利必通分散片才能達到所期望的療效。
為降低皮疹發(fā)生的危險，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表（參見[注意事項]）。
添加療法的劑量
成人及12歲以上兒童
對合用丙戊酸鈉的病人，不論其是否服用其他抗癲癇藥，利必通分散片的初始劑量為25mg,隔日服用，連服兩周；隨后兩周每日一次，每次25mg。此后，應每1-2周增加劑量，最大增加量為25-50mg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量為每日100-200mg，一次或分兩次服用。
對那些合用具酶誘導作用的抗癲癇藥的病人，不論是否服用其他抗癲癇藥（丙戊酸鈉除外），利必通分散片的初始劑量為50mg，每日一次，連服兩周；隨后兩周每日100mg，分兩次服用。此后，每1-2周增加一次劑量，最大增加量為100mg，直至達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持量為每日200-400mg,分兩次服用。有些病人需每日服用利必通分散片700mg,才能達到所期望的療效。
在使用其他不明顯抑制或誘導利必通分散片葡萄糖醛酸化藥物（參見[藥物相互作用]）的患者中，利必通分散片的初始劑量為25mg，每日-次，連服兩周：隨后兩周每日50mg，每日一次。此后每1一2周增加一次劑量水平，增加幅度為50-100mg/日，隨后劑量應增加至達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持量為每日100-200mg/日，每日一次或分兩次服用。
表2成人及12歲以上兒童聯(lián)合用藥治療時推薦的劑量遞增方法
為降低皮疹發(fā)生的危險，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表（參見[注意事項]）。
兒童（2—12歲）
服用丙戊酸鈉加/不加任何其他抗癲癇藥的病人，利必通分散片的初始劑量是0.15mg/kg/日，每日服用一次，連服兩周：隨后兩周每日一次，每次0.3mg/kg。此后，應每1-2周增加劑量，最大增加量為0.3mg/kg,直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量為1-5mg/kg/日，單次或分兩次服用，每日最大劑量為200mg。
合用抗癲癇藥(AEDs)或其它誘導利必通分散片葡萄糖醛酸化的藥物（見[藥物相互作用]）的病人，不論加或不加其他抗癲癇藥（丙戊酸鈉除外），利必通分散片的初始劑量為0.6mg/kg/日，分兩次服，連服兩周：隨后兩周劑量為1.2mg/kg/日，分兩次服。此后，應每1-2周增加一次劑量，最大增加量為1.2mg/kg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量是5一15mg/kg/日，分兩次服用，每日最大劑量為400mg。
為獲得有效的維持治療劑量，須對兒童的體重進行監(jiān)測，并根據(jù)體重的變化，對用藥劑量重新進行評估。
在使用其他不明顯抑制或誘導利必通分散片葡萄糖醛酸化藥物（參見[藥物相互作用]）的患者中，利必通分散片的初始劑量為0.3mg/kg/日，每日一次或分兩次服用，連服兩周，接著0.6mg/kg/日，每日一次或分兩次服用，連服兩周。此后每1-2周增加一次劑量，每日最大增加量為0.6mg/kg/日，直至達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持量為每日1-10mgkg,每日一次或分兩次服用，每日最大劑量為200mg。
表3兒童（2-12歲）藥物聯(lián)合治療時推薦的劑量遞增方法(每日總量mg/kg/日)
***如果拉莫三嗪的計算劑量不是正片數(shù)，應向下取整，得到最接近的整片藥物劑量
為降低皮疹發(fā)生的危險，初始劑量和隨后遞增的劑量都不要超過上表（參見[注意事項]）。
2—5歲的患者
所需的維持量可在推薦劑量范圍的高限。
年齡小于2歲的兒童；
小于2歲的兒童，沒有使用利必通分散片的足夠資料，因此利必通分散片不推薦用于2歲以下兒童。
利必通分散片用于特殊患者人群的-般用藥建議
服用激類避孕藥的婦女
(a)已經(jīng)服用激1類避孕藥的婦女開始用利必通分散片：
雖然口服避孕藥可以使利必通分散片的清除率升高（參見[注意事項]和[藥物相互作用]），但不需單純根據(jù)患者使用激素類避孕藥，對所推薦的利必通分散片劑量遞增指南做出調(diào)整。劑量遞增應當按利必通分散片是否與丙戊酸鈉（利必通分散片的某種酶抑制劑）合用：或者是否與利必通分散片的某種酶誘導劑合用：或者利必通分散片是否在沒有丙戊酸鈉或者利必通分散片葡萄糖醛酸化藥物的情況下加用，遵照指南進行劑量遞增（癲癇患者參見表1）。
(b)已經(jīng)服用利必通分散片維持劑量t但沒有服用利必通分散片葡萄糖醛酸化誘導劑的患者開始用激素類避孕藥：
利必通分散片的維持劑量在大部分病例中需要增加，最多可能要增加2倍(參見[注意事項]和[藥物相互作用])。建議從激素類避孕藥開始服用，利必通分散片劑量每周以50-100mg/天的速度增加，依據(jù)個體臨床反應而定。除非臨床反應支持增加更大的劑量，否則劑量增加不應該超過這種速度。
(c)已經(jīng)服用利必通分散片維持劑k但沒有服用利必通分散片葡萄糖醛酸化誘導劑的患者停用激素類避孕藥：
利必通分散片的維持劑量在大部分病例中需要減少最多可能要減少50％（參見[注意事項]和[藥物相互作用）。建議以每周50-100mg/周逐步降低利必通分散片的日劑量（每周不超過日總劑量的25％的速度），降低3周以上，除非臨床反應顯示另有說明。
與阿扎那韋/利托那韋聯(lián)合使用
利必通分散片的維持劑量在大部分病例中需要增加，最多可能要增加2倍(參見[注意事項]和[藥物相互作用])。建議從激素類避孕藥開始服用，利必通分散片劑量每周以50-100mg/天的速度增加，依據(jù)個體臨床反應而定。除非臨床反應支持增加更大的劑量，否則劑量增加不應該超過這種速度。但不需要根據(jù)患者使用阿扎那韋/利托那韋，對所推薦的拉莫三秦劑量遞增指南做出調(diào)整。劑量遞增應當按利必通分散片是否加用于丙戊酸鈉（利必通分散片的某種酶抑制劑）;或者利必通分散片是否在沒有丙戊酸鈉或者利必通分散片葡萄糖醛酸化作用誘導劑的情況下加用，并遵照指南進行劑量遞增。
在已服用維持劑量的利必通分散片，并且未接受葡萄糖醛酸化作用誘導劑治療的患者中，如果加用阿扎那韋/利托那韋，需要增加利必通分散片的劑量，如果停止阿扎那韋/利托那韋治療，需要減少利必通分散片的劑量。
肝功能損害患者的劑量：
利必通分散片的初始、遞增和維持劑量在中度（Child-PughB級）和重度（Child-PughC級）肝功能受損患者通常應分別減少約50％和75％。遞增和維持劑量應按臨床療效進行調(diào)整。
腎功能損害患者的劑量：
腎功能受損的患者，在服用利必通分散片時應謹慎。對于晚期腎功能衰竭患者，利必通分散片的初始劑量應遵循與其他抗癲癇藥物合用時的用藥方案，對于腎功能明顯受損的患者需減少維持劑量（見[注意事項]）。有關(guān)藥代動力學的詳細信息，參見[藥代動力學]。
【利必通分散片注意事項】
1.嚴重皮痊
兒童患者:-項前瞻性的隊列研究顯示，在接受利必通分散片治療的兒童患者(2~17歲)中，與停用利必通分散片和住院治療相關(guān)的嚴重皮疹發(fā)生率大約是0.3-0.8％。在-項前瞻性的隊列研究中，1983名接受利必通分散片輔助治療的兒童患者(2~16歲)中有1例皮疹相關(guān)死亡。另外，在美國和其他國家上市后經(jīng)驗中,罕見伴隨或不伴隨永久性后遺癥和/或死亡的中毒性表皮壞死松解癥。
有證據(jù)表明，兒童患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會增加發(fā)生嚴重、威脅生命的皮疹風險。合用丙戊酸鹽的兒童患者中嚴重皮疹的發(fā)生率為1.2％(6/482)，而不合用丙戊酸鹽的該比例為0.6％(6/952)。
成年患者:上市前的癲癇臨床試驗中，接受利必通分散片治療的成年患者中與停用利必通分散片和住院治療相關(guān)的嚴重皮疹發(fā)生率是0.3％(11/3,348)。在雙相和其他情緒障礙的臨床試驗中,以利必通分散片作為初始單藥治療的成年患者嚴重皮疹的發(fā)生率是0.08％(1/1,233)，而以利必通分散片作為輔助治療的成年患者嚴重皮疹發(fā)生率是0.13％(2/1,538)。在這些受試者中沒有出現(xiàn)死亡。但在全球范圍內(nèi)的上市后經(jīng)驗中，有罕見的皮疹相關(guān)死亡病例報告，但是其數(shù)量太少而不能精確估計其發(fā)生率。
在出現(xiàn)的皮疹中導致住院治療的是Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、血管性水腫和伴有以下多種形式全身癥狀的皮疹:發(fā)熱、淋巴結(jié)病、顏面水腫、血液及肝功能異常。
有證據(jù)表明，成年患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會增加嚴重、威脅生命的皮疹風險。在對584名合用利必通分散片和丙戊酸鹽的癲癇患者進行的臨床試驗中，有6例(1％)因皮疹住院治療;相反在使用利必通分散片而不使用丙戊酸鹽的2398名患者和志愿者中有4名(0.16％)住院治療。
對其他抗癲癇藥物(AEDs)有過敏史或皮疹史的患者:超過推薦初始劑量和/或劑量遞增速率，以及對其他AEDs有過敏史或皮疹史的患者可能會增加發(fā)生非嚴重皮疹的風險。
2.皮疹
曾有皮膚不良反應的報告，一般發(fā)生在利必通分散片片開始治療的前8周。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，也有需住院治療和停用利必通分散片的嚴重皮疹發(fā)生的報告其中包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)的報道(參見[不良反應])。
兒童最初發(fā)生的皮疹可能會被誤認為是感染;在利必通分散片治療的前8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀醫(yī)生應該考慮有藥物反應的可能性。
此外，發(fā)生皮疹總的危險性與下列因素很有關(guān)系:
一利必通分散片的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量(參見[用法用量k])。
一同時應用丙戊酸鈉(參見[用法用量])。
同樣應注意那些對其它抗癲癇藥物有過敏史或皮疹史的病人，他們在接受利必通分散片治療后，非嚴重皮疹發(fā)生的幾率大約是無此類病史病人的3倍。
出現(xiàn)皮疹的所有病人(成人和兒童)都應迅速被評估，并立即停用利必通分散片，除非可確診皮疹與此藥無關(guān)。對于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用利必通分散片的患者，不推薦重新使用利必通分散片進行治療，除非預期的利益大于潛在的風險。
3.噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)
在服用拉莫三嗪的患者中曾出現(xiàn)HLH(見不良反應)。HLH是一種病理性免疫激活綜合征，可能危及生命，其特征為出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、神經(jīng)學癥狀、肝脾腫大、淋巴結(jié)病、血細胞減少、高血清鐵蛋白、高甘油三酯血癥以及肝功能和凝血異常等臨床體征和癥狀。癥狀通常出現(xiàn)在治療開始后4周內(nèi)。
對出現(xiàn)上述體征和癥狀的患者立即進行評估，考慮是否診斷為HLH。在確定另有病因前，應停用拉莫三嗪。
4.過敏反應
服用利必通分散片曾出現(xiàn)過多器官超敏反應，又稱嗜酸性粒細胞增多及全身癥狀的藥物反應（DRESS)，部分是致命的或威脅生命的。DRESS通常表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹和與其他器官相關(guān)的淋巴結(jié)病，例如肝炎、腎炎、血液學異常、心肌炎、肌肉炎癥，及某些時候類似急性病毒感染。較常出現(xiàn)的嗜酸性粒細胞增多的臨床表現(xiàn)多樣，也可能伴隨出現(xiàn)其他上述未提及的器官系統(tǒng)癥狀。
也有報告認為皮疹是過敏綜合征的--部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫、血液及肝功能的異常和無菌性腦炎(參見[不良反應])。這種綜合征引起臨床反應的嚴重程度有很大差異;極罕見情況下可引起彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)和多器官衰竭。
即使皮疹不明顯，注意預防過敏反應的早期表現(xiàn)(如發(fā)熱、淋巴結(jié)病)也是十分重要的。如出現(xiàn)早期反應的體征和癥狀，應立即評估患者:如不能確定另有病因，應停用利必通分散片。
在利必通分散片初始治療之前，應告知患者可能預示嚴重醫(yī)學事件的皮疹或其它過敏反應體征或癥狀(如發(fā)熱、淋巴結(jié)病)，出現(xiàn)以上任何癥狀均因立即報告醫(yī)生。
5.急性多器官衰竭
在接受利必通分散片的癲癇患者的臨床試驗中，成年患者和兒童患者報告多器官功能衰竭引起的死亡和不同程度的肝功能衰竭的比例分別是2/3,796和4/2,435。.上市后使用中也報告了罕見的多器官功能衰竭引起的死亡。不伴隨皮疹和其他器官的肝功能衰竭也曾報道。
6.腎功能衰竭
在晚期腎功能衰竭病人的單劑量研究中，血漿中利必通分散片的濃度沒有明顯改變。但是，可以預計葡萄糖醛酸代謝物會蓄積:因此，腎功能衰竭病人應慎用。
7.肝功能受損患者
中度肝功能受損病人(Child-PughB級)和嚴重肝功能受損病人(Child-PughC級)，初始、遞增和維持劑量應分別減少50％和75％。遞增和維持劑量應根據(jù)臨床相應而調(diào)整(參見[藥代動力學])。嚴重肝功能受損病人應謹慎用藥。
8.血液系統(tǒng)功能障礙
已有血液系統(tǒng)功能障礙的報告，可能與多器官超敏反應(又稱DRESS)有關(guān)或無關(guān)，包括中性粒細胞減少癥、白細胞減少、貧血、血小板減少癥、全血細胞減少癥和罕見的再生障礙性貧血和單純紅細胞再生障礙性貧血。
9.自殺行為和意念
任何適應癥的患者服用AEDs,包括利必通分散片，出現(xiàn)自殺意念或行為的風險增加。對于任何適應癥的患者使用AEDs治療都應監(jiān)測抑郁、自殺意念或行為的出現(xiàn)或惡化，和/或任何情緒或行為的異常變化。
對199項安慰劑對照的11種不同AEDs臨床試驗的匯總分析表明，隨機接受其中1種AED的患者出現(xiàn)自殺意念或行為的風險大約是隨機接受安慰劑患者的2倍(校正后的相對風險1.8，95％CI:1.2,2.7)。在這些試驗中，平均治療持續(xù)時間是12周，自殺行為或意念的發(fā)生率在27,863名AED治療的患者中為0.43％，而在16,029名安慰劑治療的患者中為0.24％，即每530患者大約增加1例出現(xiàn)自殺意念或行為。試驗中，有4名藥物治療的患者自殺，而安慰劑治療的患者沒有出現(xiàn)自殺，但是事件數(shù)量太小，不能得出藥物對自殺影響的任何結(jié)論。
早在開始使用AEDs治療1周時就觀測到自殺意念或行為增加，并在所評估的治療期內(nèi)持續(xù)增加。由于分析中的多數(shù)試驗不超過24周，因此不能評估24周之后出現(xiàn)自殺意念或行為的風險。
分析數(shù)據(jù)顯示藥物之間出現(xiàn)自殺意念或行為的風險基本--致。不同作用機制的以及不同適應癥范圍的AEDs均致自殺意念或行為風險增加說明該風險適用于任何適應癥使用的所有AEDs。在所分析的臨床試驗中，風險并未因年齡而發(fā)生太大變化(5~100歲)。
下表根據(jù)適應癥對所評價的所有AEDs列出了絕對和相對風險。
癲癇臨床試驗比精神病或其他的臨床試驗中出現(xiàn)自殺意念或行為的相對風險更高，但是對于癲癇和精神病適應癥絕對風險差異相似。
任何考慮處方利必通分散片或其他AED的人必須權(quán)衡出現(xiàn)自殺意念或行為的風險與不治療疾病的風險。癲癇和許多其他被處方AEDs的疾病本身與發(fā)病率和死亡率以及自殺意念和行為風險增加有關(guān)。如果治療中出現(xiàn)自殺意念或行為，處方醫(yī)師應考慮這些癥狀的出現(xiàn)是否與患者本身的疾病相關(guān)。
患者、其看護人及家屬應被告知AEDs增加自殺意念和行為的風險，并建議其監(jiān)測抑郁體征和癥狀的出現(xiàn)或惡化、情緒或行為的任何非正常變化或自殺意念、行為或自殘意念的出現(xiàn)。出現(xiàn)相關(guān)行為應立即報告醫(yī)療服務提供者。
10.雙相障礙臨床惡化患者用藥
雙相障礙相關(guān)的臨床惡化和自殺風險:無論是否服用治療雙相障礙藥物，雙相障礙患者可能會出現(xiàn)抑郁癥狀惡化和/或自殺意念和行為(自殺)。接受利必通分散片治療雙相障礙的患者應密切監(jiān)測其臨床惡化(包括出現(xiàn)新癥狀)和自殺行為，尤其是在療程開始或劑量改變時。
另外，曾有自殺行為或自殺意念的患者，年輕人，以及在治療開始之前表現(xiàn)出明顯自殺意念的患者出現(xiàn)自殺意念或企圖自殺的風險升高，在治療期間應細心監(jiān)測[參見[注意事項]自殺行為和意念]。
對出現(xiàn)臨床惡化(包括出現(xiàn)新癥狀)和或出現(xiàn)自殺意念/行為，尤其是癥狀較嚴重的，突發(fā)的或不是主訴癥狀的一部分的患者，應考慮改變治療方案，包括可能中斷給藥。
為減少過量的風險，利必通分散片的處方應與疾病控制較好的患者使用一致的最小量的片劑。已有利必通分散片過量的報告，其中有些是致命的[參見[藥物過t]]。
為減少過量的風險，利必通分散片的處方應與疾病控制較好的患者使用一-致的最小量的片劑。己有利必通分散片過量的報告，其中有些是致命的[參見[藥物過量]]。
11.韭細菌性腦膜炎
利必通分散片治療會增加出現(xiàn)非細菌性腦膜炎的風險。因為由其他原因引起的未治療的腦膜炎可能出現(xiàn)嚴重后果，應對患者評價腦膜炎的其他原因并適當治療。
因不同適應癥服用利必通分散片的兒童和成年患者中已報告了上市后的非細菌性腦膜炎病例。出現(xiàn)前的癥狀包括頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐和頸項強直。有些病例中也出現(xiàn)了皮疹、畏光、肌痛、寒戰(zhàn)、意識不清和嗜睡。癥狀報告出現(xiàn)在1天之內(nèi)至開始治療1個半月之間。多數(shù)病例中，停用利必通分散片后報告癥狀消退。重新暴露導致通常更嚴重的癥狀快速出現(xiàn)(從30分鐘之內(nèi)至重新開始治療后1天)。利必通分散片治療出現(xiàn)非細菌性腦膜炎的部分患者可能患有潛在的系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫疾病。
所報告的病例中，臨床癥狀出現(xiàn)時所分析的腦脊液(CSF)特征為腦脊液細胞輕度至中度增多、葡萄糖水平正常、蛋白質(zhì)輕度至中度增加。CSF白細胞計數(shù)差顯示，多數(shù)病例中嗜中性粒細胞顯著增加，雖然約有三分之一的病例報告淋巴細胞顯著增加。有些患者也報告出現(xiàn)了新的涉及其他器官的體征和癥狀(絕大多數(shù)涉及肝臟和腎臟)，這可能說明在這些病例中觀測到的非細菌性腦膜炎是過敏反應的一部分[參見[注意事項]]。
12.潛在的用藥失誤
已發(fā)生了利必通分散片用藥失誤。尤其是利必通分散片或利必通分散片的名稱可能與其他常用藥物的名稱混淆。也可能在利必通分散片的不同劑型之間發(fā)生用藥失誤。為減少用藥失誤的可能性，應清晰的書寫和表述利必通分散片。利必通分散片片劑的性狀見產(chǎn)品隨附的用藥指南，其中強調(diào)了制劑的特色標記、顏色和性狀以幫助鑒別不同的藥物包裝規(guī)格，因此可能幫助減少用藥失誤的風險。為避免使用錯誤藥物或劑型，強烈建議患者在每次填寫處方記錄時目視檢查其服用的藥片，以確認所服用的藥物是利必通分散片，并且是正確的劑型。
13.與口服避孕藥合用
有些含雌激素的口服避孕藥會降低利必通分散片的血清濃度[參見[藥代動力學]]。對于多數(shù)服用利必通分散片的患者，開始或停止使用含雌素的口服避孕藥時有必要調(diào)整利必通分散片的劑量[參見[用法用t]利必通分散片用于特殊崽者人群的一般用藥建議]。在無活性藥物的一‘周期間(“不用藥期”)，利必通分散片的水平預期會升高，在該周末期會加倍。利必通分散片血漿水平增加會引起額外的不良反應，如頭暈、共濟失調(diào)和復視。
14.激類避孕藥
14.1激素類避孕藥對利必通分散片片療效的影響:
研究表明炔雌醇/左炔諾孕酮(30ug/150ug)合劑可使利必通分散片的清除率升高約2倍，導致利必通分散片的水平降低(見[藥物相互作用])。逐漸增加劑量后，要維持最大的療效，在多數(shù)病例中需要增加利必通分散片的維持劑量(最多2倍)。沒有服用利必通分散片葡萄糖醛酸化誘導劑但已服用一種激素類避孕藥(包括1周的無活性藥物期，即“不用藥期”)的婦女中，在不用活性藥物的一-周期間，利必通分散片的水平暫時性逐漸升高。在不用活性藥物的一-周之前或者這一一周中，利必通分散片的劑量增加時，利必通分散片濃度升高的幅度較大。用藥說明請參見“特殊病人中利必通分散片的一般給藥方案推薦意見，劑量和用法。
臨床醫(yī)生應當對使用利必通分散片治療期間開始或停止用激素類避孕藥的婦女做出妥善的處理，多數(shù)病例在必要時應調(diào)整利必通分散片的用藥劑量。
其它口服避孕藥和激素替代治療(HRT)還沒有進行研究，但這些藥物對利必通分散片的藥代動力學參數(shù)可能有類似的影響。
14.2利必通分散片片對激素類避孕藥療效的影響:
16名健康志愿者中的藥物相互作用研究表明，利必通分散片和--種激素類避孕藥(炔雌醇/左炔諾孕酮)同時服用時，左炔諾孕酮的清除率中度升高，血清促卵泡激素(FSH)和促黃體激素(LH)也發(fā)生改變(見[藥物相互作用])。這些變化對卵巢排卵活性的影響不明。
但是，這些改變導致部分同時服用激素類藥物和利必通分散片片的病人的避孕效果降低的可能性不能排除。因此，應當告知病人如果出現(xiàn)月經(jīng)周期的改變情況，如突發(fā)性出血，應盡早向醫(yī)生報告。
15.戒斷癥
與其他AEDs一樣，利必通分散片不應突然停藥。對于癲癇患者有可能增加癲癇發(fā)作的頻率。在雙相障礙患者的臨床試驗中，突然停用利必通分散片之后不久，2名患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。然而，這2名雙相障礙患者存在導致癲癇發(fā)作的其它混雜因素。停用利必通分散片應在不少于2周的時間內(nèi)逐漸減少至停藥(每周大約50％)，除非考慮安全性需要更快的停藥[參見[用法用量t].
16.癲癇持續(xù)狀態(tài)
很難有效評估利必通分散片治療的患者在治療中引起癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病率，因為臨床試驗中參與報告的人員并未使用-致的標準鑒別病例。2,343名成年患者中最少有7名明確報告為癲癇持續(xù)狀態(tài)。另外，還報告了一系列不同的癲癇加重發(fā)作(如癲癇連續(xù)發(fā)作、癲癇突然發(fā)作等)。
17.痹疽猝死(SUDEP)
利必通分散片.上市后研究中，在一個4,700名癲癇患者的隊列研究(5,747個暴露的患者年)中報告了20例原因不明的猝死。
其中部分病例可解釋為癲癇相關(guān)的死亡病例，但在晚上發(fā)生的并未觀測到的癲癇發(fā)作。這代表每患者_年的死亡發(fā)生率為0.0035。雖然該比例超過了年齡和性別匹配的健康人群中的預期比例，但是在未服用利必通分散片的癲癇患者中不明原因猝死發(fā)生率的估計范圍內(nèi)(從一般癲癇患者人群的0.0005到最近臨床試驗人群的0.004(與利必通分散片臨床開發(fā)計劃相似)到難治性癲癇患者的0.005)。因此，這些數(shù)字是表明該藥的可信度還是提示存在問題，取決于報告人群與接受利必通分散片人群的可比性和估算的準確度。很可能最為可信的結(jié)果是，接受利必通分散片的患者與接受在相似人群中的臨床檢查表明無化學相關(guān)性的其它AEDs患者的SUDEP估算率相似。重要的是，藥物與利必通分散片無化學相關(guān)性。該證據(jù)表明，較高的SUDEP比例反映了人群的比例，而不是藥物的作用，雖然該證據(jù)尚未得到明確證明。
18.將利必通分散片添加至包含丙戊酸鹽的多藥治療方案中
由于丙戊酸鹽可減少利必通分散片的清除率，含有丙戊酸鹽時，利必通分散片的劑量要比無丙戊酸鹽時減少一半(參見[用法用量]和[藥物相互作用])。
19.與眼睛和其他含黑色術(shù)的組織的結(jié)合
由于利必通分散片與黑色素結(jié)合，它會隨著時間在富含黑色素的組織蓄積。長期使用后這會增加利必通分散片在這些組織引起毒性的可能性。雖然在--項臨床試驗中進行了眼科檢查，但是該檢查不足以排除長期暴露后出現(xiàn)的細微的作用或損傷。而且，可用的檢查檢測利必通分散片與黑色素結(jié)合潛在的不良結(jié)果的有效性尚未知。因此，雖然對周期性眼科監(jiān)測沒有特別的建議，但是處方醫(yī)生應知道長期對眼部作用的可能性。
20.實驗室檢查
對采用利必通分散片治療的患者，尚未確定監(jiān)測利必通分散片血漿濃度的意義。由于利必通分散片與包括AEDs在內(nèi)的其他藥物可能存在藥代動力學相互作用(參見[藥物相互作用]表:其它藥物對利必通分散片葡萄糖醛酸化的影響)，可能出現(xiàn)需要監(jiān)測利必通分散片及合用藥物的血漿水平的指征，尤其是在劑量調(diào)整期間。--般而言，應根據(jù)監(jiān)測的利必通分散片和其它藥物的血漿水平作出臨床判斷，并確定是否有必要進行劑量調(diào)整。
21.利必通分散片對有機陽離子轉(zhuǎn)運體2(OCT2)底物的影響
利必通分散片是腎小管分泌抑制劑，通過抑制OCT2蛋白實現(xiàn)(見[相互作用])。這可能會造成某些主要經(jīng)腎小管分泌排泄的藥物的血漿濃度水平升高。不推薦利必通分散片與治療指數(shù)窄的OCT2底物如多非利特聯(lián)合使用。
22.二氫葉酸還原酶
利必通分散片是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，因而長期治療時有可能干擾葉酸的代謝。然而，人類長期給藥達一年，利必通分散片對血紅蛋白的濃度、細胞平均容量和血清或紅細胞的葉酸濃度沒有引起明顯的變化;用藥長達五年對紅細胞的葉酸濃度也無明顯的影響。
23.服用其它含有利必通分散片制劑的病人
在未經(jīng)咨詢醫(yī)生的情況下，對于正在服用其它含有利必通分散片制劑進行治療的患者，不可使用利必通分散片。
24.Brugada心電圖
已觀察到非常罕見的Brugada心電圖，但其與拉莫三嗪的因果關(guān)系尚未確定。因此，患有Brugada綜合征的患者使用拉莫三嗪前應慎重考慮。
25.對駕駛和操作機器能力的影響
兩項志愿者參加的研究證明利必通分散片對細微視覺運動的協(xié)調(diào)、眼球活動、身體擺動和主觀鎮(zhèn)靜作用的影響與安慰劑沒有不同。
在利必通分散片的臨床試驗中，神經(jīng)病學上的不良事件如頭暈和復視曾有報道。因此，患者在駕駛和操作機器之前應該明白利必通分散片可能對他們的影響。
[孕婦及哺乳期婦女用藥]
生育力:
在動物的生殖實驗中，利必通分散片不損害生育力。
致畸性:
利必通分散片是一種弱的二氫葉酸還，原酶抑制劑。妊娠期母親使用葉酸抑制劑治療時，理論上有胎兒致畸的危險。但是，在動物的生殖毒性研究中，利必通分散片的劑量超過人類治療劑量時并未有致畸作用。
來源于幾個前瞻性的妊娠研究檔案的上市后資料記錄了超過8700名處于妊娠前三個月的孕婦暴露于利必通分散片單藥治療下的數(shù)據(jù)。總體而言，這些數(shù)據(jù)并未表明會增加先天畸形的風險。盡管從有限的幾個登記研究獲得的數(shù)據(jù)報告有增加單純唇裂的風險，一項已完成的病例對照研究表明，與暴露利必通分散片后產(chǎn)生的其它缺陷相比唇裂風險并未增加。利必通分散片聯(lián)合用藥的數(shù)據(jù)資料尚不足以評估利必通分散片是否影響與其聯(lián)用的其他制劑的致畸風險。
與其他藥物一樣，只有在預期利益大于潛在風險的情況下，才可以使用利必通分散片。
妊娠期間的生理變化可能會影響利必通分散片的水平和/或治療效果。己有在妊娠期間降低利必通分散片水平的報告。孕婦在使用利必通分散片進行治療時，應保證適當?shù)呐R床處理。
哺乳期:
有報道顯示利必通分散片能夠以高濃度進入乳汁，其結(jié)果可以導致嬰兒的利必通分散片總水平近似達到母體的50％。因此，在某些母乳喂養(yǎng)的嬰兒中，利必通分散片的血清濃度可能達到可以出現(xiàn)藥理作用的水平。
【利必通分散片禁忌】
禁用于已知對利必通分散片和利必通分散片中任何成分過敏的患者。
【利必通分散片性狀】
利必通分散片為白色或類白色刻痕片，表面可能有輕微斑點，細長，雙凸，具有黑醋栗香味。一面印有“GSCL2”另一面印有“5”。
【利必通分散片有效期】
36個月
【利必通分散片批準文號】
國藥準字HJ20180091
【利必通分散片生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：TheWellcomeFoundationLimited
生產(chǎn)地址：UlicaGrunwaldzka189,Poznan,PL-60-322,Poland