【捷諾達(dá)適應(yīng)癥】
捷諾達(dá)配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。
【捷諾達(dá)用法用量】
一般建議：
用捷諾達(dá)進(jìn)行降糖治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案、治療的有效程度、對(duì)藥物的耐受程度給予個(gè)體化的劑量，但不能超過(guò)磷酸西格列汀100mg和二甲雙胍2000mg的每日最大推薦劑量。
通常的給藥方法是每日兩次，餐中服藥，并且在增加藥物劑量時(shí)應(yīng)當(dāng)逐漸增量以減少二甲雙胍相關(guān)的胃腸道副作用。
劑量推薦：
根據(jù)患者目前的治療方案來(lái)決定捷諾達(dá)的初始劑量。每日服藥兩次，餐中服藥。可供選擇的藥物劑量有：
50mg西格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍
50mg西格列汀/850mg鹽酸二甲雙胍
對(duì)于單獨(dú)服用二甲雙胍血糖控制不佳的患者：
對(duì)于單獨(dú)服用二甲雙胍血糖控制不佳的患者，捷諾達(dá)的初始劑量應(yīng)當(dāng)提供西格列汀的劑量為50mg每日兩次（每日總劑量100mg）再加上目前正在服用的二甲雙胍的劑量。
對(duì)于正同時(shí)接受西格列汀和二甲雙胍治療，現(xiàn)需要更換治療方案的患者：
對(duì)于正同時(shí)接受西格列汀和二甲雙胍治療，現(xiàn)需要更換治療方案的患者，捷諾達(dá)的初始劑量可根據(jù)患者目前正在服用的西格列汀和二甲雙胍的劑量選擇。
對(duì)腎損害患者用藥的建議如下：
因捷諾達(dá)含有二甲雙胍，在開(kāi)始捷諾達(dá)治療前應(yīng)評(píng)估腎功能，并在開(kāi)始治療后應(yīng)進(jìn)行定期評(píng)估。
對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)＜45mL/min/1.73m2的患者禁用捷諾達(dá)（參見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)）。
建議根據(jù)患者eGFR水平調(diào)整二甲雙胍劑量。對(duì)于eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者，無(wú)需調(diào)整劑量；對(duì)于eGFR45-59mL/min/1.73m2的患者，建議根據(jù)患者情況酌情減量；對(duì)于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者禁用。
因碘化造影劑成像檢查而停藥：
因捷諾達(dá)含有二甲雙胍，對(duì)于eGFR≥45至＜60mL/min/1.73m2的患者，具有肝病、酒精中毒或心衰病史的患者，或?qū)⒔邮軇?dòng)脈內(nèi)碘化造影劑的患者，需在接受碘化造影劑成像檢查時(shí)或之前停用捷諾達(dá)。在成像檢查后48小時(shí)重新評(píng)估eGFR；若腎功能適當(dāng)，可重新開(kāi)始捷諾達(dá)治療（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）

【捷諾達(dá)注意事項(xiàng)】
捷諾達(dá)
捷諾達(dá)不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。
胰腺炎：在上市后經(jīng)驗(yàn)中，接受西格列汀治療的患者中曾報(bào)道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或壞死性胰腺炎（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。在開(kāi)始西格列汀二甲雙胍治療后必須仔細(xì)觀察患者的癥狀和體征。若懷疑胰腺炎，必須立即停用捷諾達(dá)并給予相應(yīng)的治療。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中進(jìn)行西格列汀二甲雙胍的研究。目前還不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲雙胍是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。必須將急性胰腺炎的特征性癥狀告知患者：持續(xù)性、重度腹痛。
心力衰竭：在其他兩種DPP-4抑制劑的心血管安全性研究中發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與心力衰竭之間的聯(lián)系。這些研究評(píng)估了具有2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者。
在具有心力衰竭高風(fēng)險(xiǎn)的患者中，應(yīng)在起始治療前評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益，如既往有心力衰竭病史和腎功能損傷病史，治療期間需觀察患者的癥狀和體征。應(yīng)告知患者心力衰竭的典型癥狀，在出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時(shí)立即向醫(yī)生報(bào)告。如果發(fā)生心力衰竭，應(yīng)根據(jù)當(dāng)前的治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)處理，考慮停用。
西格列汀心血管臨床結(jié)果評(píng)估試驗(yàn)(TECOS)為一項(xiàng)在14671例HbA1c≥6.5至8.0％且已患CV疾病的意向性治療人群患者中開(kāi)展的隨機(jī)研究。在3年的中位隨訪后，相比于僅接受常規(guī)治療而未接受西格列汀用藥的2型糖尿病患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上補(bǔ)充西格列汀用藥，未增加主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)或因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。
監(jiān)測(cè)腎功能：已知二甲雙胍和西格列汀都主要通過(guò)腎臟排泄。隨著腎功能損害程度加重，二甲雙胍在體內(nèi)蓄積和乳酸酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。捷諾達(dá)含有二甲雙胍，禁用于重度腎損害患者（eGFR<45mL/min/1.73m2）（參見(jiàn)用法用量，禁忌和注意事項(xiàng)，鹽酸二甲雙胍，乳酸性酸中毒）。
已有關(guān)于腎功能惡化的上市后報(bào)告，包括急性腎衰竭，有時(shí)需要透析。在開(kāi)始捷諾達(dá)治療前應(yīng)當(dāng)先評(píng)價(jià)患者的腎功能，開(kāi)始服藥后每年至少檢查一次腎功能。對(duì)于估計(jì)腎功能正在惡化的患者，尤其是老年人，應(yīng)當(dāng)經(jīng)常檢查腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)腎功能損害時(shí)應(yīng)立即停止捷諾達(dá)治療。
磷酸西格列汀
過(guò)敏反應(yīng)：在接受捷諾達(dá)成分之一西格列汀治療的患者中，曾出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)的上市后報(bào)告。這些不良反應(yīng)包括過(guò)敏癥、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征。由于這些反應(yīng)由不確定數(shù)量的人群自發(fā)報(bào)告，通常不可能可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或與藥物暴露量建立因果關(guān)系。這些不良反應(yīng)在開(kāi)始西格列汀治療后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，其中部分報(bào)告見(jiàn)于首次給藥后。如果懷疑過(guò)敏反應(yīng)，必須停止捷諾達(dá)治療，評(píng)估導(dǎo)致不良事件的其它潛在原因并開(kāi)始針對(duì)糖尿病的其他治療（參見(jiàn)禁忌和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn)）。
大皰性類天皰瘡：據(jù)報(bào)告，隨著DPP-4抑制劑的使用，上市后階段已出現(xiàn)需要住院治療的大皰性類天皰瘡病例。在此類報(bào)告病例中，患者通常在局部外用或進(jìn)行全身性免疫抑制治療并停止DPP-4抑制劑用藥后病情緩解。須告知患者在接受捷諾達(dá)治療的同時(shí)報(bào)告是否出現(xiàn)水皰或破潰。如果懷疑為大皰性類天皰瘡，則應(yīng)停止捷諾達(dá)用藥，并考慮轉(zhuǎn)診至皮膚科醫(yī)生，以便進(jìn)行診斷并適當(dāng)治療。
重度和失能性關(guān)節(jié)痛：已經(jīng)有患者服用DPP-4抑制劑發(fā)生重度和失能性關(guān)節(jié)痛的上市后報(bào)告。藥物起始治療后至出現(xiàn)癥狀的時(shí)間間隔從一天到幾年不等。病人在停藥后癥狀得到緩解。部分患者在再次服用同一藥物或其它DPP-4抑制劑治療時(shí)癥狀復(fù)發(fā)。如果適當(dāng)應(yīng)考慮DPP-4抑制劑為引起重度關(guān)節(jié)疼痛的原因并停藥。
鹽酸二甲雙胍
乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的代謝系統(tǒng)并發(fā)癥，可以在捷諾達(dá)（磷酸西格列汀/鹽酸二甲雙胍）治療過(guò)程中因?yàn)槎�甲雙胍的蓄積而發(fā)生；一旦發(fā)生，致死率在50％左右。乳酸酸中毒的發(fā)生還與許多病理生理情況有關(guān)，包括糖尿病以及任何導(dǎo)致組織嚴(yán)重灌注不足和低氧的狀況。乳酸酸中毒的臨床特點(diǎn)為：血乳酸水平升高（＞5mmol/L）、血pH值下降、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果導(dǎo)致乳酸酸中毒的原因是二甲雙胍，此時(shí)二甲雙胍血漿水平一般會(huì)＞5μg/mL。
據(jù)文獻(xiàn)記錄，接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸酸中毒的發(fā)生率是非常低的（約0.03例/1000患者/年，其中死亡病例約0.015例/1000患者/年）。臨床試驗(yàn)中每年有2萬(wàn)多例患者接受二甲雙胍治療，沒(méi)有發(fā)生乳酸酸中毒的報(bào)告。報(bào)告的乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在有重度腎損害的糖尿病患者身上，包括腎臟本身疾病和腎臟低灌注的患者，且這些患者往往還患有其它內(nèi)科/外科疾病，服用了多種伴隨藥物（參見(jiàn)用法用量，腎損害患者推薦劑量）。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性增高，尤其是那些非穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭的患者，這些患者組織發(fā)生灌注不足和低氧血癥的危險(xiǎn)性高于常人。患者腎損害的程度越重、年齡越大，發(fā)生乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)性越高。因此，如果能夠定期監(jiān)測(cè)服用二甲雙胍患者的腎功能并將二甲雙胍調(diào)整到最低有效劑量，則患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性將大大降低。老年患者在治療時(shí)尤其應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測(cè)腎功能的變化（參見(jiàn)老年用藥，鹽酸二甲雙胍）。另外，一旦患者出現(xiàn)與低氧血癥、脫水或敗血癥相關(guān)的任何臨床癥狀，都應(yīng)立即停止二甲雙胍治療。由于肝功能受損會(huì)嚴(yán)重削弱患者體內(nèi)乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查證據(jù)，應(yīng)避免服用二甲雙胍。醫(yī)生還應(yīng)當(dāng)告誡服用二甲雙胍的患者避免過(guò)度飲酒（無(wú)論是短期還是長(zhǎng)期的大量飲酒），因?yàn)榫凭珪?huì)增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響。此外，患者在接受任何血管內(nèi)注射造影劑的影像學(xué)檢查或任何手術(shù)之前都應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停止二甲雙胍治療。
乳酸酸中毒的發(fā)生往往非常隱匿，患者一般只有一些非特異的癥狀，如全身不適、肌痛、呼吸困難、嗜睡、非特異性腹部不適。酸中毒進(jìn)一步進(jìn)展可能會(huì)出現(xiàn)與之相關(guān)的低體溫、低血壓和頑固性心動(dòng)過(guò)緩。患者和醫(yī)生都必須意識(shí)到這些癥狀背后可能潛伏的危險(xiǎn)性，患者一旦發(fā)生這些癥狀應(yīng)當(dāng)及時(shí)告知醫(yī)生。若發(fā)生乳酸酸中毒，應(yīng)當(dāng)停止二甲雙胍治療，直到病情得到緩解。測(cè)量患者的電解質(zhì)、酮體、血糖對(duì)乳酸酸中毒的診斷可能有所幫助，如果需要，還可以測(cè)量患者的血pH值、乳酸濃度，甚至血二甲雙胍水平。患者穩(wěn)定服用某一劑量的二甲雙胍后，出現(xiàn)的胃腸道癥狀與藥物相關(guān)的可能性不大，這種胃腸道癥狀在治療的初始階段是很常見(jiàn)的。治療后期出現(xiàn)的胃腸道癥狀很可能是由乳酸酸中毒或其他嚴(yán)重疾病引起的。
服用二甲雙胍的患者，如果空腹靜脈乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L時(shí)，不一定表示患者即將發(fā)生乳酸酸中毒，也可能用其他機(jī)制來(lái)解釋，例如糖尿病控制不佳、肥胖、劇烈體力活動(dòng)或標(biāo)本處理過(guò)程中發(fā)生的技術(shù)問(wèn)題。
任何糖尿病患者如果發(fā)生代謝性酸中毒，但缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)（酮尿和酮血癥）時(shí)，都應(yīng)懷疑有乳酸酸中毒的可能。
乳酸酸中毒是一種急癥，必須住院治療。服用二甲雙胍的患者一旦發(fā)生乳酸酸中毒應(yīng)當(dāng)立即停止二甲雙胍治療，并迅速給予全身支持性治療措施。由于鹽酸二甲雙胍是可以通過(guò)透析清除的（血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定情況下清除率為170mL/min），所以對(duì)于乳酸酸中毒患者可以推薦通過(guò)血液透析來(lái)緩解酸中毒并清除蓄積的二甲雙胍。通過(guò)這種治療措施常常可以快速扭轉(zhuǎn)患者的癥狀，幫助患者痊愈（參見(jiàn)禁忌）。
低血糖：接受二甲雙胍單藥治療的患者在通常情況下不會(huì)發(fā)生低血糖。低血糖經(jīng)常發(fā)生在以下情況：能量攝入不足、劇烈運(yùn)動(dòng)后沒(méi)有及時(shí)補(bǔ)充能量、同時(shí)還接受了其他降血糖藥物（比如磺酰脲類藥物和胰島素）治療或飲酒。老年、體弱、營(yíng)養(yǎng)不良的患者以及腎上腺或垂體功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易發(fā)生低血糖。老年人和接受β-腎上腺受體阻滯劑治療的患者發(fā)生低血糖時(shí)通常難以發(fā)現(xiàn)。
服用其他可能影響腎功能或二甲雙胍代謝的藥物：這些藥物由于可以影響腎功能，或?qū)е卵�流�?dòng)力學(xué)狀態(tài)的變化，或影響二甲雙胍的代謝，例如通過(guò)腎小管排泄清除的陽(yáng)離子藥物（參見(jiàn)藥物相互作用-鹽酸二甲雙胍），服用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
涉及血管內(nèi)注射碘造影劑的影像學(xué)檢查（例如靜脈尿路造影、靜脈膽管造影、血管造影、注射靜脈造影劑的計(jì)算機(jī)斷層掃描[CT]）：血管內(nèi)注射碘造影劑的影像學(xué)檢查，可能導(dǎo)致急性腎功能改變，并且與接受二甲雙胍治療的患者發(fā)生乳酸酸中毒相關(guān)（參見(jiàn)禁忌）。因捷諾達(dá)含有二甲雙胍，對(duì)于eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2的患者，具有肝病、酒精中毒或心衰病史的患者，或?qū)⒔邮軇?dòng)脈內(nèi)碘化造影劑的患者，應(yīng)暫時(shí)停止服用捷諾達(dá)，且在檢查結(jié)束后的48小時(shí)內(nèi)也不能服用，直到再次檢查腎功能證實(shí)可接受以后才能重新服用捷諾達(dá)治療（參見(jiàn)用法用量）。
低氧狀態(tài)：任何原因引起的循環(huán)衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血癥的情況，都可能引起乳酸酸中毒，還可以引起腎前性氮質(zhì)血癥。一旦接受捷諾達(dá)治療的患者發(fā)生上述事件，應(yīng)當(dāng)立即停藥。
手術(shù)：患者在接受任何手術(shù)（除非是不限制食物和液體攝入的小手術(shù)）之前都應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停止捷諾達(dá)治療，除非患者能夠重新進(jìn)食且復(fù)查腎功能可接受以后才能重新開(kāi)始捷諾達(dá)治療（參見(jiàn)用法用量）。
飲酒：已知飲酒可以增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響。因此醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告誡接受捷諾達(dá)治療的患者避免過(guò)度飲酒，無(wú)論是短期或長(zhǎng)期大量飲酒。
肝功能受損：由于發(fā)生過(guò)幾例與肝功能受損有關(guān)的乳酸酸中毒，因此對(duì)于有肝病的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)的患者，都應(yīng)當(dāng)避免使用捷諾達(dá)。
維生素B12水平：在一項(xiàng)為期29周的二甲雙胍臨床試驗(yàn)中觀察到，約7％既往血維生素B12水平正常的患者，服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下，但沒(méi)有臨床癥狀。這種維生素B12水平的下降可能是因?yàn)槎�甲雙胍干擾了維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物吸收維生素B12所致，但發(fā)生這種情況的患者罕見(jiàn)貧血，且在停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后很快緩解。建議服用捷諾達(dá)的患者每年接受一次血液學(xué)參數(shù)的檢查，一旦出現(xiàn)任何明顯的參數(shù)異常都應(yīng)當(dāng)仔細(xì)追查并給予相應(yīng)的處理。
某些個(gè)體（維生素B12或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發(fā)生維生素B12水平低于正常值。這類患者每2-3年常規(guī)檢查一次血維生素B12水平可能會(huì)有益。
既往血糖控制良好但近期臨床狀況發(fā)生變化的2型糖尿病患者：既往通過(guò)捷諾達(dá)治療病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異常或出現(xiàn)臨床癥狀（尤其是模糊和很難界定的癥狀）時(shí)，應(yīng)立即檢查有無(wú)酮癥酸中毒或乳酸酸中毒。檢查項(xiàng)目包括測(cè)量患者的電解質(zhì)、酮體、血糖，如果需要還可以測(cè)量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲雙胍水平。一旦患者發(fā)生任何一種酸中毒都應(yīng)當(dāng)立即停止捷諾達(dá)治療，并給予恰當(dāng)?shù)闹委煷胧��?br/>血糖控制不佳：既往血糖控制良好的患者，一旦發(fā)生應(yīng)激例如發(fā)熱、創(chuàng)傷、感染或接受手術(shù)時(shí)，都有可能出現(xiàn)暫時(shí)的血糖控制不佳。此時(shí)，有必要停止捷諾達(dá)治療，暫時(shí)給予胰島素治療。急性期過(guò)后可以重新開(kāi)始捷諾達(dá)治療。
【捷諾達(dá)禁忌】
捷諾達(dá)（磷酸西格列汀/鹽酸二甲雙胍）的禁忌包括：
1.腎病或腎功能異常，即血清肌酐水平≥1.5mg/dL（男性）、≥1.4mg/dL（女性），或肌酐清除率異常，這些情況也有可能是由循環(huán)衰竭（休克）、急性心肌梗死和敗血癥引起。
2.已知對(duì)磷酸西格列汀、鹽酸二甲雙胍或捷諾達(dá)的任何其它成分過(guò)敏（參見(jiàn)注意事項(xiàng)，磷酸西格列汀，過(guò)敏發(fā)應(yīng)和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn)）。
3.急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒在內(nèi)，無(wú)論是否伴有昏迷。
對(duì)于接受影像學(xué)檢查需要血管內(nèi)注射含碘造影劑的患者，應(yīng)暫時(shí)停止捷諾達(dá)治療，因?yàn)檫@類造影劑可能造成急性腎功能改變（參見(jiàn)注意事項(xiàng)：鹽酸二甲雙胍）。
【捷諾達(dá)性狀】
西格列汀二甲雙胍片(I)：捷諾達(dá)為淡粉色異形薄膜衣片，除去包衣后顯白色。
西格列汀二甲雙胍片(II)：捷諾達(dá)為粉紅色異形薄膜衣片，除去包衣后顯白色。
【捷諾達(dá)有效期】
24個(gè)月
【捷諾達(dá)批準(zhǔn)文號(hào)】
西格列汀二甲雙胍片(I)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171018國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20140774
西格列汀二甲雙胍片(II)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20140775國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171019
【捷諾達(dá)生產(chǎn)企業(yè)】
PatheonPuertoRico,Inc.(Manati)