品名：唑來膦酸

 

英文名：Zoledronic Acid

 

國外商品名：ZOMETA

 

化學名：（1-羥基-2-咪唑-1-基-膦酰基乙基）膦酸一水合物

 

化學結構式：

 

類別：化學藥品二類

 

適應癥：腫瘤誘發(fā)的高鈣血癥

 

開發(fā)公司：瑞士Novartis公司

 

上市時間及國家：2000年10月首次在加拿大上市

 

概述：

 

高鈣血癥是惡性腫瘤的一種代謝并發(fā)癥，當血鈣水平顯著升高時，可威脅病人生命。產(chǎn)生高鈣血癥的原因很多，惡性腫瘤是引起高鈣血癥最常見的原因之一，發(fā)病為5%~20%，常見于惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移的患者，乳腺癌和非小細胞癌占45%。腫瘤并發(fā)高血鈣，而臨床無骨轉(zhuǎn)移者稱體液性高鈣血癥綜合癥，約占15%~20%。其中常見于肺鱗狀細胞癌和大細胞癌、腎細胞癌、肝細胞癌和膽管癌等。血液系統(tǒng)腫瘤中特別好發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤（約60%）。惡性淋巴瘤和T細胞白血病有時也發(fā)生溶骨改變和高鈣血癥。

 

高鈣血癥可以引發(fā)多系統(tǒng)功能失調(diào)，如：可引起惡心、嘔吐、厭食、腹痛、便秘和腸梗阻的消化系統(tǒng)功能紊亂；嗜睡、遲鈍和昏迷的精神神經(jīng)的改變；可引起煩渴、多尿、酸中毒和腎功能衰竭的腎臟損害；可出現(xiàn)心動過緩、P-R間期縮短和Q-T間期縮短的心血管系統(tǒng)的改變；還可以引起體重降低。高鈣血癥嚴重的降低了病人的生活質(zhì)量，以及威脅著病人的生命。因此治療腫瘤病人的高鈣血癥是提高病人生活質(zhì)量，挽救病人生命的重要方法。

 

目前治療高鈣血癥的方法包括抑制腎小管對鈣重吸收的利尿藥和減少骨吸收的藥物。利尿藥容易引起電解質(zhì)紊亂，而減少骨吸收的藥物，光輝霉素有嚴重的肝腎毒性，降鈣素作用短暫，糖皮質(zhì)激素不良反應較多，因此現(xiàn)在的研究熱點是雙膦酸鹽類。

 

雙膦酸鹽類為焦膦酸鹽的類似物，其特點是可抑制破骨細胞介導的骨吸收，可滲入骨基質(zhì)，直接干擾骨的吸收過程，有明顯止痛作用，而且不良反應小，腎功能損害輕。

 

唑來膦酸是第三代雙瞵酸鹽類藥物，與第一代雙磷酸鹽（氯甲雙瞵酸鹽和依替膦酸鈉）第二代雙膦酸鹽（替魯膦酸鹽和氨羥丙雙膦酸鹽）相比有很強的效價強度、作用時間長、給藥劑量小，病人容易接受。是比較理想的治療高鈣血癥藥物。

 

唑來膦酸靜脈滴注治療癌癥伴有骨轉(zhuǎn)移的64例病人，單劑量或多劑量（1次/28天）靜脈滴注唑來膦酸2、4、8或16mg，5分鐘或15分鐘滴完。唑來膦酸以三相從體內(nèi)消除，t1/α0.24h，t1/β1.87h，t1/γ146h，給藥后血藥濃度達到峰值，24小時后為最大濃度的1%。唑來膦酸以低濃度形式在血漿中存在2~28天。在2~16mg范圍內(nèi)，唑來膦酸的0~24h曲線下面積(AUC0-24)與劑量成正比。唑來膦酸與血漿蛋白的結合率大約為22%，并且與唑來膦酸的濃度無關。體外唑來膦酸不抑制人類P450酶，并且它在體內(nèi)不發(fā)生生物轉(zhuǎn)化。

 

在動物實驗中，唑來膦酸從糞便中排泄量小于3%，大部分以原形的形式從腎臟排泄。在癌癥伴有骨轉(zhuǎn)移的64例病人中，24小時內(nèi)39±16%的唑來膦酸出現(xiàn)在尿中，2天后僅有微量的藥物在尿中出現(xiàn)。唑來膦酸0-24小時的累計排泄量與劑量無關。0~24小時的排泄量與給藥量不平衡，表明藥物先與骨結合，然后緩慢釋放到系統(tǒng)中，致使體內(nèi)有很長的低濃度藥物水平。唑來膦酸的0~24小時的腎清除率為3.7±2.0L/h。

 

唑來膦酸第一個治療試驗是在腫瘤誘發(fā)的高鈣血癥的病人中進行的。在一期多中心臨床試驗中，單次靜脈滴注0.02和0.04mg/kg的唑來膦酸，對于平均60kg的病人來說為1.2和2.4mg。在0.02 mg/kg的劑量5/5病人血鈣濃度恢復正常，0.04mg/kg的劑量14/15病人血鈣濃度恢復正常。血鈣達到正常的平均時間為2天，藥物作用平均的持續(xù)時間為33天。這表明唑來膦酸與其它雙膦酸類相比，起效快、作用時間長。

 

人體對唑來膦酸能很好耐受，僅僅在30%的病人出現(xiàn)體溫增加的不良反應，但在許多病人中體溫增加可能與藥物無關。實驗又對溶骨性骨轉(zhuǎn)移瘤的病人進行了一期臨床研究。用藥量0.1~8mg，每月靜脈滴注1次（5~30分鐘滴完）。結果發(fā)現(xiàn)：唑來膦酸有麻醉效應，即使在低劑量（2mg及以上）唑來膦酸對骨吸收生化指標的影響比90mg帕米膦酸強。

 

唑來膦酸起效快、作用時間長、效價強度高、病人容易接受，是比較理想的治療腫瘤引起的惡性高鈣血癥的藥物。