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擇泰說明書

來源：新特藥房藥訊作者：百濟瀏覽：發布時間：2006/9/14 18:48:00

第三代雙膦酸鹽:唑來膦酸,強效、方便、廣泛

【藥品名稱】

通用名：注射用唑來膦酸

商品名：擇泰®

英文名：Zoledronic acid for injection

漢語拼音：Zhusheyong Zuolailinsuan

本品主要成份為唑來膦酸，其化學名稱為1-羥基-2-(咪唑-1-

yl)-亞乙基-1,1-二磷酸一水化物

其結構式為：

分子式：C5H10N2O7P2•H2O

分子量：290.11

【性狀】

本品為白色凍干粉

【藥理毒理】

唑來膦酸是一種特異性地作用于骨的二磷酸化合物。它能抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收。

二磷酸化合物對骨組織的選擇性作用依賴于其對礦化骨的高親和性。

作用的分子機理還不清楚。長期動物研究表明，唑來膦酸可抑制骨吸收，但對骨的形成、骨的礦化及力學特性沒有不良影響。

【臨床研究】

與帕米磷酸的臨床研究表明，對于腫瘤引起的高鈣血癥，唑來膦酸能降低血清鈣和尿液中的鈣排泄量。

唑來膦酸4mg組給藥10天后的完全緩解率是88.4%, 唑來膦酸8mg組為86.7%, 帕米磷酸組為69.7%。唑來膦酸兩個劑量組的療效沒有顯著差異，但是，唑來膦酸組和帕米磷酸鈉組之間有顯著性的統計學差異。唑來膦酸8mg組中低血鈣癥的發生頻率較高。

單劑使用本品，有一半的病例在給藥后4天內升高的血鈣濃度降低至正常值范圍之內。唑來膦酸組的高鈣血癥復發的中位時間是30-40天，而帕米磷酸組為20-22天。

血鈣重又升高的患者（>2.9mmol/l）再次治療的緩解率(完全緩解率)為52%，只對8mg本品劑量組進行了該項指標的研究。由于沒有數據可與4mg劑量組進行比較，所以8mg劑量的緩解率是否更好尚不清楚。

【藥代動力學】

分布

在初始24小時內，給藥量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滯留在骨組織中。

唑來膦酸與血細胞沒有親和性，與血漿蛋白的結合性也較低（大約為22%），而且不依賴于唑來膦酸的濃度。

將注射時間從5分鐘增加到15分鐘，在注射結束時，唑來膦酸濃度降低了30%，但對AUC沒有影響。

與其它二磷酸化合物相比，患者間唑來膦酸的藥代動力學參數變化較大。

代謝

唑來膦酸在體外不抑制人P450酶，不發生代謝。通過腎臟排泄。緩慢地從骨組織中釋放進入全身循環，通過腎清除，半衰期（t1/2γ）至少為167小時。全身的清除率是5.6±2.5升/小時，不依賴于劑量，也不受性別、年齡、人種和體重的影響。

消除

靜脈給藥的唑來膦酸通過兩個階段消除：以0.23小時（t1/2β）的半衰期從全身循環中快速二相消除；1.75小時（t1/2α）,然后是一個長期消除階段。

特殊臨床狀態下的藥代動力學

高鈣血癥患者

沒有關于唑來膦酸對高鈣血癥患者的藥代動力學的研究數據。

肝功能不全患者

沒有關于唑來膦酸對肝功能不全患者的藥物動力學的數據。唑來膦酸在體外不抑制人P450酶且不被代謝。動物實驗研究發現，糞便中含有小于給藥量3%的殘留物。這表明肝臟在唑來膦酸的藥代動力學中不起作用。

腎功能不全患者

沒有關于嚴重的腎功能不全患者的試驗資料。

【適應癥】

用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）。

【用法用量】

成人和老年人

對于HCM患者（白蛋白修正的血清鈣≥3.0mmol/l或12mg/dl），推薦劑量為4mg，用0.9%NaCl或5%葡萄糖溶液100ml稀釋，進行不少于15分鐘靜脈輸注（參看"使用說明"）。白蛋白修正的血清鈣（mg/dL）=患者血鈣（mg/dL）+0.8×[中位血清白蛋白（g/L）-患者血清白蛋白（g/L）]。

給藥前必須測試患者的水化狀態，治療中尿排量應維持2L/天，應根據患者的臨床狀態進行給藥。由于該藥對腎功能損害可能導致腎衰的危險性，一次給藥劑量不得超過4mg。

再次治療

血鈣濃度重又升高而需再次治療的病例是有限的（只出現在8mg劑量組中，見"臨床研究"）。再次治療必須與前一次至少相隔7-10天。同時，治療前應檢測患者的血清肌酐水平（見"注意事項"）。

腎功能不全患者

到目前為止的研究表明，對于輕度、中度腎功能損傷的患者無需調整劑量和給藥時間（血清肌酐<400μmol/l或<4.5mg/dl）。

肝功能不全者

由于臨床上嚴重肝功能不全患者的病例數有限，因此，對于此類患者沒有特別的建議。

使用說明

唑來膦酸4mg粉劑和所需溶劑制備成的輸注用溶液僅限于靜脈給藥。首先用安瓿瓶中的5ml無菌注射用水將凍干粉溶解，抽取前溶解必須完全。形成的溶液應進一步用100ml的無鈣輸注溶液（0.9% 氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液）稀釋。如果先前保存于冰箱內，那么，使用前應使溶液恢復到室溫。

配制好的溶液的有效期：室溫下，配制好的溶液的物理和化學性質在24小時內穩定。

凍干粉經無菌溶解和稀釋后，應立即使用。從溶解、稀釋、在2-8℃冰箱內存儲至最后使用的全過程不應超過24小時。

【不良反應】

本品的不良反應與其它雙磷酸鹽報告的不良反應相似，約在1/3患者中出現。最常出現的不良反應是流感樣癥狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發熱（7.2%）、、疲乏（4.1%）、寒戰（2.8%）以及關節痛和肌痛（約3%）。目前尚沒有這些不良反應可逆性的信息。

腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀的血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會出現無癥狀的低鈣血癥。

在臨床研究中出現了下列不良反應，主要是在長期給予唑來膦酸后發生的。

根據發生頻率列出不良反應。最常見的在先。采用下列發生率評估：

很常見：>10%，常見：>1%-<10%，少見：>0.1%-<1%；偶發：>0.01%-<0.1%；罕見：<0.001%(包括個例)。

血液和淋巴系統

常見: 貧血

少見: 血小板減少，白細胞減少癥

罕見: 全血細胞減少

神經系統

常見: 頭痛

少見: 頭暈、感覺錯亂、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏、

震顫

精神障礙

少見: 焦慮、睡眠失調

罕見: 精神混亂

眼部

常見: 結膜炎

少見: 視覺模糊

罕見: 葡萄膜炎，鞏膜外層炎

胃腸道

常見: 惡心、嘔吐、食欲減退

少見: 腹瀉、便秘、腹痛、消化不良、胃炎、口干、呼吸、

胸部和縱隔

少見: 呼吸困難、咳嗽

皮膚和皮下組織

少見: 搔癢癥、皮疹（包括紅斑狀和斑點皮疹）、出汗增加

骨骼肌、結締組織和骨

常見: 骨痛、肌痛、關節痛，肌肉痙攣

心血管系統

罕見: 心動過緩

腎和泌尿系統

常見: 腎功能損害

少見: 急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿

免疫系統

少見: 過敏反應

罕見: 血管神經性水腫

全身和給藥部位

常見: 發燒、流感樣癥狀（包括疲勞、寒戰、不適感和面部

潮紅）

少見: 衰弱、外周水腫、注射部位反應（包括疼痛、刺激、

紅腫、硬化），胸痛、體重增加

實驗室檢查異常

很常見：低磷血癥

常見：血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血癥

少見：低鎂血癥

罕見：高鉀血癥、低鉀血癥、高鈉血癥

上市后：有很少病例報告：應用雙膦酸鹽治療的患者發生

骨壞死（主要是頜骨壞死），這些病例主要發生在拔牙或其他

口腔外科治療后。頜骨壞死的發生有多種危險因素存在，包括

癌癥疾病本身、合并治療（如化療、放射治療和皮質激素）與

并發癥（如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病）。盡

管原因還不能肯定，治療過程中應盡量避免口腔外科治療。

【禁忌】

對唑來膦酸、其它二磷酸鹽或本品任何成份過敏者禁用。

【注意事項】

應用本品治療初期，應仔細監測血清肌酐、血清鈣、磷酸鹽和

鎂的含量。

甲狀腺術后患者由于甲狀腺機能減退特別容易產生低血鈣。

二磷酸鹽類藥物與腎功能紊亂相關。由于血清肌酐水平能夠上升，同時缺少嚴重腎損傷的資料（血清肌酐>400μmol/l或>4.5mg/dl），建議此類患者不使用本品，除非利大于弊。

需要再次使用本品的患者，治療前應檢查血清肌酐水平。應對腎功能明顯惡化的患者進行正確的評估，判斷一下益處是否大于風險。

由于嚴重肝功能不全的患者的臨床數據有限，因此，沒有對此類患者有特別的建議。

對于同時使用二磷酸鹽和氨基苷藥物的患者應嚴密監視血鈣濃度，因為這兩類藥物對血鈣的降低將產生疊加作用，可導致長期低血鈣。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

懷孕

在動物生殖研究的大鼠中，觀察到致畸作用。兔子實驗中沒有致畸毒性或胚胎毒性，但觀察到母體毒性。

由于沒有對人類懷孕和哺乳期應用本品的經驗，所以，懷孕期不應使用本品，除非對母親的益處大于對胎兒的風險。

哺乳

二磷酸鹽類化合物不僅很難從消化道中吸收，而且它在牛奶中以二磷酸鹽-鈣復合物的形式存在，幾乎不被人體吸收。由于沒有相關經驗，哺乳期婦女應慎用本品。

【兒童用藥】

尚不清楚。

【老年患者用藥】

參見【用法用量】。

【藥物相互作用】

臨床研究表明，本品與常用的抑制細胞生長藥物（如利尿藥、抗生素和止痛藥等）同時用藥時未發現明顯的相互作用。

沒有進行過正式的臨床相互作用的研究。由于二磷酸鹽類藥物與氨基苷同時使用能夠產生降低血鈣的疊加作用，從而導致長期低血鈣。因而建議使用時需格外小心。另外，在治療過程中也應注意低血鎂的發生。

本品不得與含鈣溶液配伍使用，應與其它藥品分開進行單次靜脈輸注。

【藥物過量】

應用本品時沒有發生過急性中毒事件。當劑量高于推薦劑量時，可出現明顯低鈣血癥、低磷酸血癥和低鎂血癥，應對患者仔細監測并采取對應措施。如臨床上出現給嚴重的低血鈣癥狀，輸注葡萄糖酸鈣可逆轉。

【規格】

4mg

【包裝】

內裝1瓶無菌凍干粉針和1瓶5ml溶劑，玻璃瓶。

【有效期】

三年

【貯藏】

30℃以下保存。

【進口藥品注冊證號】

【公司名稱】

公司名稱：Novartis Pharma Schweiz AG

地址：Sudbahnhofstrasse 14d 3001 Bern, Switzerland

生產企業：Novartis Pharma Stein AG

地址：Schaffhauserstrasse 4332 Stein, Switzerland

聯系地址：上海市外高橋保稅區華申路27號B1幢7樓

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