厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的最新進(jìn)

來源：藥師網(wǎng) 作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2007/8/7 20:50:00

基礎(chǔ)研究進(jìn)展

據(jù)報道，EGFR激活突變是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者對表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（厄洛替尼或吉非替尼）敏感的強(qiáng)有力標(biāo)志物。而且，日本不吸煙的女性肺腺癌患者EGFR突變率較高。日本學(xué)者Goto等應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）產(chǎn)物測序法分析了131名腫瘤患者EGFR基因外顯子19、21的突變情況。EGFR突變率為29%，多變量回歸分析表明，非吸煙或輕度吸煙者（<10包/年）、肺腺癌是EGFR基因外顯子19、21突變預(yù)測因子（P=0.044）；相反，性別、血清CEA水平、臨床分期與EGFR突變沒有相關(guān)性。然而，就其敏感性方面，PCR產(chǎn)物測序法檢測EGFR基因突變不是最佳的方法。加拿大Santos等通過熒光PCR及熒光原位雜交技術(shù)研究非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因的分子變化。結(jié)果表明：EGFR 基因外顯子19點(diǎn)缺失和/或外顯子21點(diǎn)突變的發(fā)生率為17%（34/204）。EGFR基因擴(kuò)增為30%（61/204）。厄洛替尼治療EGFR野生型與突變型患者的總體有效率分別為7%與27%（P=0.03），基因擴(kuò)增者為21%，較非擴(kuò)增者（5%）明顯增高（P=0.02），值得提出的是，惟有非吸煙患者表現(xiàn)為EGFR基因出現(xiàn)擴(kuò)增（P=0.04）。多因素回歸分析表明，EGFR基因擴(kuò)增不但是患者預(yù)后不良的指標(biāo)，而且預(yù)示著患者可能更能從厄洛替尼的治療中獲益。相反，EGFR突變與否對患者預(yù)后沒有影響。通過實(shí)時定量PCR方法，Ahn研究了北朝鮮的晚期NSCLC患者，表明EGFR突變與基因擴(kuò)增皆是揭示患者預(yù)后的重要指標(biāo)，而且對厄洛替尼治療有效。盡管免疫組化顯示61%患者有EGFR蛋白的表達(dá)，但EGFR蛋白表達(dá)與厄洛替尼治療反應(yīng)沒有相關(guān)性。進(jìn)一步的研究顯示，一般狀況差的非小細(xì)胞肺癌患者，血清基因組DNA中EGFR基因突變率和其腫瘤組織相一致。應(yīng)用厄洛替尼治療后，僅瘤組織內(nèi)EGFR基因突變的患者其反應(yīng)率（完全緩解及部分緩解之和）為88%，血清與瘤組織內(nèi)皆突變者為87%。以上結(jié)果表明，測定血清基因組EGFR突變較檢測原發(fā)瘤組織的基因型是一種無創(chuàng)的方法，且可預(yù)測患者對厄洛替尼的反應(yīng)情況，尤其是一般情況較差的病人。

　　環(huán)氧合酶-2（COX-2）過表達(dá)可促進(jìn)前列腺素-E2（PGE2）介導(dǎo)的上皮到間皮的轉(zhuǎn)化，從而使晚期NSCLC患者對厄洛替尼不敏感。Reckamap等應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）檢測COX-2基因表達(dá)的下游產(chǎn)物—血清可溶性E-cadherin（SEC）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2、9（MMP-2、9）及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP1）的含量。結(jié)果表明，厄洛替尼聯(lián)合Celecoxib治療NSCLC有效的患者，治療前及治療后8周SEC均顯著降低（P=0.021）。同樣，治療有效患者基礎(chǔ)MMP-9也較低（P=0.006）。因此SEC、MMP-9及其它COX-2基因表達(dá)下游產(chǎn)物的含量可用來評價厄洛替尼聯(lián)合Celecoxib治療NSCLC患者的反應(yīng)。故COX-2抑制劑可能增強(qiáng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑在治療NSCLC患者中的效果。

臨床應(yīng)用進(jìn)展

厄洛替尼可有效治療晚期非小細(xì)胞肺癌，包括延長患者生命，改善生活質(zhì)量，延遲臨床癥狀的進(jìn)展。一項多中心、單組、Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，53%患者生活質(zhì)量得到改善，45%患者癥狀有所緩解，治療后，氣短由17.6%降至2.2%，咳嗽由24.7%降至8.8%，且癥狀的改善在短期內(nèi)即可見效。

晚期NSCLC、生活狀況評分為2分的患者生存率更低。因藥物毒副作用的關(guān)系，單藥或聯(lián)合用藥化療收效甚微。靶向藥物治療如EGFR酪氨酸激酶抑制劑作為治療藥物因其耐受性較好而可獲得一定益處。對先前未行化療的晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明：總體疾病控制率43%，其中完全緩解率1%，部分緩解率7%，病情控制率35%。1年生存率為22%，中位生存期5.0個月。如果將EGFR作為入組患者的參考指標(biāo)之一，則治療效果將更鼓舞人心。

與安慰劑組比較，口服厄洛替尼150 mg/天可顯著延長晚期NSCLC患者生存期，改善生活質(zhì)量。應(yīng)用一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療后病情進(jìn)展的患者，可聯(lián)合另一種酪氨酸激酶抑制劑。應(yīng)用厄洛替尼后部分有效/病情穩(wěn)定的患者應(yīng)用吉非替尼可取得較好效果，反之，應(yīng)用厄洛替尼后病情進(jìn)展的患者不推薦使用吉非替尼。然而，對于吉非替尼無效的、EGFR基因沒有突變的晚期NSCLC患者，仍可選用厄洛替尼治療。

　　厄洛替尼能夠顯著改善患者生存期，并具有良好的耐受性。TRUST試驗東/東南亞洲亞組結(jié)果表明，54%的患者至少有一項副反應(yīng)發(fā)生。藥疹的出現(xiàn)為劑量依賴性模式，發(fā)生率為83%，其中9%為3/4度，從而需要減少藥物劑量。嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生率為3%，最常見的是胃腸道功能紊亂。其它常見為呼吸道反應(yīng)，如間質(zhì)性肺纖維化和肺炎，中性粒細(xì)胞減少，貧血和乏力，腹瀉少見。回顧性分析1255例Ⅲb-Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者口服厄洛替尼150 mg/天，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)。結(jié)果表明，出現(xiàn)藥疹患者病情控制率為56.6%，顯著高于無藥疹者35.48%（P<0.0001）。中位病變進(jìn)展時間3.8月，無藥疹者僅2.3月；總體生存率6.5個月，無藥疹者僅2.3月。Zhou等報道，對于先前化療失敗的晚期NSCLC患者，厄洛替尼具有良好的耐受性和效果，同時，出現(xiàn)嚴(yán)重藥疹、呼吸困難及乏力較輕的患者效果更好。因此，皮膚藥疹的出現(xiàn)可能是判斷厄洛替尼療效的一個輔助指標(biāo)。同時，與厄洛替尼相比，吉非替尼皮膚藥疹較輕，可能與厄洛替尼劑量及生物活性有關(guān)。進(jìn)一步的研究表明，NSCLC患者EGFR內(nèi)含子1含有長CA核酸重復(fù)序列者，厄洛替尼治療的皮膚反應(yīng)較輕。

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