易瑞沙(吉非替尼)三周年慶典

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/3/13 10:59:00

    “勤勉易祥瑞,三載沙礪金”,2008年2月23日, 吉非替尼(易瑞沙)3周年慶典暨2008肺癌高峰論壇在杭州蕭山舉行。大會(huì)主席由管忠震教授和廖美琳教授擔(dān)任,儲(chǔ)大同教授和吳一龍教授分別主持了上、下午的專(zhuān)家討論會(huì),全國(guó)各地近350位肺癌治療領(lǐng)域的專(zhuān)家和臨床醫(yī)師就“NSCLC二線(xiàn)治療選擇”以及“EGFR-TKI的患者選擇”進(jìn)行了熱烈討論,全球INTEREST研究負(fù)責(zé)人美國(guó)M.D. Anderson癌癥中心Edward Kim教授通過(guò)視頻錄像闡述了自己的見(jiàn)解。

2007 非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)治療進(jìn)展回顧

NSCLC的治療包括手術(shù)、化療、放療和靶向治療。
    1. 外科治療

    研究表明,術(shù)前化療的患者順應(yīng)性好,且沒(méi)有增加手術(shù)合并癥,20%患者出現(xiàn)腫瘤臨床分期降低,但術(shù)前化療組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率增高。對(duì)于部分有選擇的可切除的ⅢA-N2期患者,外科手術(shù)能提高其無(wú)疾病生存期和生活質(zhì)量。

    2. 化療

    Grossi在世界肺癌會(huì)議上發(fā)表的回顧性分析表明,NSCLC早期進(jìn)展更常見(jiàn)于不含吉西他濱和多西他賽的兩藥方案治療時(shí),二者分別聯(lián)合鉑類(lèi)的兩藥方案應(yīng)成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

    3. 放療

    對(duì)于是否該進(jìn)行低劑量螺旋CT肺癌篩查的討論空前熱烈。Welch 認(rèn)為I-ELCAP研究未設(shè)對(duì)照組及以生存率評(píng)估普查效果等問(wèn)題易造成對(duì)研究結(jié)果的過(guò)度詮釋。對(duì)于早期NSCLC放療,多項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期研究提示療效良好。

    4. 靶向治療

    目前已有證據(jù)(INTEREST研究)顯示,吉非替尼在非選擇人群的二線(xiàn)治療中療效等同于標(biāo)準(zhǔn)化療。另外,小分子多靶點(diǎn)藥物(Zactima和Recentin)與化療聯(lián)合應(yīng)用初步顯示具協(xié)同作用,但尚需大樣本隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)。

NSCLC二線(xiàn)治療選擇
    目前指南中推薦可用于NSCLC二線(xiàn)治療的藥物包括兩種化療藥物(多西他賽和培美曲塞),以及兩種表面生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)(吉非替尼和厄洛替尼)。美國(guó)FDA推薦多西他賽或培美曲塞作為初治失敗患者二線(xiàn)治療的標(biāo)準(zhǔn)化療用藥。

    吉非替尼在晚期NSCLC二線(xiàn)治療中的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ISEL)入選了相當(dāng)數(shù)量的難治性患者,亞裔患者亞組分析顯示,吉非替尼組的中位生存期(MST)較安慰劑組顯著延長(zhǎng)(9.5個(gè)月對(duì)5.5個(gè)月,HR=0.66,P=0.01),因此亞洲多個(gè)國(guó)家廣泛批準(zhǔn)吉非替尼作為NSCLC二線(xiàn)或三線(xiàn)治療藥物。吉非替尼于2005年在中國(guó)上市,注冊(cè)臨床研究顯示,在159例中國(guó)患者中客觀(guān)緩解率為27%,疾病控制率為54.1%,患者1年生存率為44%,MST為10個(gè)月。《2007年中國(guó)版非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》推薦吉非替尼用于二、三線(xiàn)治療。

    EGFR-TKI與二線(xiàn)化療藥物的療效比較是近年來(lái)研究熱點(diǎn)之一。2007年世界肺癌大會(huì)報(bào)道的INTEREST研究是有史以來(lái)第一項(xiàng)EGFR-TKI(吉非替尼)直接對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)化療藥物(多西他賽)的研究。該研究入組1466例患者,其中亞裔323例。吉非替尼組與多西他賽組的客觀(guān)緩解率分別為9.1%和7.6%,無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為2.2個(gè)月和2.7個(gè)月,MST分別為7.6個(gè)月和8.0個(gè)月,1年生存率分別為32%和34%。

    該研究首次證實(shí)在未經(jīng)選擇的晚期NSCLC二線(xiàn)治療患者中,EGFR-TKI和標(biāo)準(zhǔn)化療療效相當(dāng),而吉非替尼具有安全性和生活質(zhì)量的優(yōu)勢(shì),使晚期NSCLC治療有了新的選擇。需要指出的是,目前被證實(shí)療效與化療相當(dāng)者只有吉非替尼。

EGFR-TKI療效的臨床預(yù)測(cè)因素

     ISEL試驗(yàn)中不吸煙患者使用吉非替尼治療較安慰劑組生存期延長(zhǎng)(HR=0.67,95% CI:0.49~0.91),亞裔患者吉非替尼治療也有生存獲益。BR.21試驗(yàn)多因素分析顯示,不吸煙、亞裔和腺癌是生存期延長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。種族也是預(yù)測(cè)EGFR-TKI客觀(guān)療效的最重要因素之一,同一人種中,吸煙史和病理類(lèi)型對(duì)TKI客觀(guān)療效具有比較重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。

     在我國(guó),環(huán)境中受二手煙影響的人數(shù)眾多,患者報(bào)告的吸煙史不能反應(yīng)其實(shí)際煙草暴露量,因而病理學(xué)檢查結(jié)果可能是預(yù)測(cè)EGFR-TKI客觀(guān)療效較為可靠的因素。吳一龍等的研究提示對(duì)于接受過(guò)多周期化療而病情難以控制的ⅢB期或Ⅳ期肺腺癌患者,吉非替尼是治療的首選,可取得長(zhǎng)期的療效并安全耐受,并且用Cox模型分析影響因素后發(fā)現(xiàn),腺癌是唯一的客觀(guān)療效預(yù)測(cè)因素。但是需要指出的是,對(duì)于EGFR-TKI這類(lèi)藥物,臨床獲益(生存率的提高)與患者是否能夠獲得客觀(guān)療效(腫瘤明顯縮小)并不具有直接的因果關(guān)系。換言之,除了腫瘤明顯縮小的患者能夠從治療中獲益外,疾病穩(wěn)定的患者也可能從治療中獲益。因此,要在晚期NSCLC總體患者中識(shí)別出最有可能從EGFR-TKI治療中受益的患者,不應(yīng)局限于既往認(rèn)識(shí)到的臨床因素,而應(yīng)開(kāi)展基于分子生物學(xué)理論的進(jìn)一步研究。

     同樣,INTEREST研究發(fā)現(xiàn),二線(xiàn)治療的各亞組中吉非替尼和多西他賽療效均相近。這提示,既往界定“優(yōu)勢(shì)人群”的臨床因素實(shí)際上既是吉非替尼療效的預(yù)測(cè)因素,可能也是多西他賽療效的預(yù)測(cè)因素。

EGFR-TKI的患者選擇之生物學(xué)預(yù)測(cè)因素

    1. EGFR突變

    EGFR突變多見(jiàn)于不吸煙、女性、亞裔和腺癌患者,臨床上這些患者予TKI治療緩解率較高。許多回顧性研究已證實(shí)臨床特征與TKI療效及EGFR突變之間的關(guān)系。亞洲患者突變的發(fā)生率為25%~50%,明顯高于北美和西歐國(guó)家(10%),其原因可能與不同人群的遺傳背景不同有關(guān)。

    EGFR突變患者TKI治療的緩解率約為77%,而無(wú)突變者約為10%。另有大量研究證實(shí),EGFR突變患者予TKI治療有生存獲益,有報(bào)道其MST可達(dá)30個(gè)月。IDEAL試驗(yàn)中,EGFR突變者使用吉非替尼治療的緩解率為46%,顯著高于野生型(10%,P=0.005),但沒(méi)有生存優(yōu)勢(shì)。EGFR基因擴(kuò)增與緩解率無(wú)關(guān)。

    一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期研究(iTARGET)報(bào)道,在34例EGFR突變患者中一線(xiàn)使用吉非替尼治療有效率達(dá)到55%,PFS和中位總生存期(OS)分別達(dá)11.4個(gè)月和20.8個(gè)月。另一項(xiàng)日本研究前瞻性地報(bào)道了28例EGFR突變陽(yáng)性的患者用吉非替尼治療的療效。這些均為局限范圍內(nèi)的小規(guī)模研究,且未設(shè)對(duì)照組。EGFR基因突變對(duì)EGFR-TKI療效的影響還沒(méi)有得到前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究的證實(shí),因此不宜作為普遍推廣的篩查。需待更多研究的結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)EGFR基因突變的預(yù)測(cè)價(jià)值。

    2. EGFR擴(kuò)增和表達(dá)水平

    近年來(lái)研究認(rèn)為,通過(guò)免疫熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)EGFR基因拷貝數(shù)和免疫組化(IHC)檢測(cè)EGFR蛋白過(guò)度表達(dá)與吉非替尼治療的緩解率和生存期有關(guān)。

    意大利的一項(xiàng)研究報(bào)道,EGFR基因拷貝數(shù)增加的比例為33%。FISH陽(yáng)性患者吉非替尼治療的緩解率和MST優(yōu)于FISH陰性者(36%對(duì)3%,P<0.001;18.7個(gè)月對(duì)7.0個(gè)月,P=0.03),且FISH陽(yáng)性與女性和不吸煙有關(guān)。EGFR蛋白過(guò)度表達(dá)(IHC陽(yáng)性)占59%,與緩解率提高和生存期延長(zhǎng)有關(guān)(21%對(duì)5%,P=0.03;11.5個(gè)月對(duì)5.0個(gè)月,P=0.01)。多數(shù)治療有效的突變患者也表現(xiàn)為FISH陽(yáng)性,IHC陽(yáng)性和EGFR突變同樣與FISH陽(yáng)性有關(guān)。表明EGFR基因拷貝數(shù)增加和蛋白過(guò)度表達(dá)較突變更常見(jiàn),預(yù)測(cè)緩解率遜于EGFR突變,但更能預(yù)測(cè)生存獲益。

    然而,來(lái)自日本的數(shù)據(jù)顯示,EGFR突變的NSCLC患者予吉非替尼治療緩解率提高且生存期延長(zhǎng)(82%對(duì)11%,P<0.0001;20.4個(gè)月對(duì)6.9個(gè)月,P=0.0001),而通過(guò)定量PCR檢測(cè)EGFR基因拷貝數(shù)增加僅與緩解率有關(guān)(72%對(duì)38%,P=0.005),不能預(yù)測(cè)生存。

    總之,絕大多數(shù)已發(fā)表的研究為回顧性研究,EGFR突變可能是最有潛力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但是基因突變的檢測(cè)手段也在不斷發(fā)展,目前還沒(méi)有前瞻性研究證實(shí)某種公認(rèn)的方法檢測(cè)某種生物學(xué)標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)總生存。從目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)看,還沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦應(yīng)用生物學(xué)標(biāo)志物檢查來(lái)決定是否應(yīng)用EGFR-TKI治療。

吉非替尼(易瑞沙)中國(guó)研究歷程

    吉非替尼是一種有效治療晚期肺癌的新型靶向治療藥物。中國(guó)第1例使用吉非替尼的肺癌患者是在2001年,其療效接近完全緩解(CR),TTP為9個(gè)月,同年吉非替尼中國(guó)第一個(gè)EAP項(xiàng)目開(kāi)展。2005年吉非替尼作為第一種EGFR-TKI在中國(guó)上市。2007年吉非替尼第一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)INTEREST研究結(jié)果發(fā)表,首次證明在未經(jīng)選擇的晚期NSCLC二線(xiàn)治療中,EGFR-TKI和多西他賽標(biāo)準(zhǔn)化療療效相當(dāng),而吉非替尼具有安全性和生活質(zhì)量的優(yōu)勢(shì)。

    3年來(lái),吉非替尼對(duì)中國(guó)肺癌臨床和基礎(chǔ)具有里程碑式影響。正如吳一龍教授總結(jié)的,吉非替尼不僅揭示了人種的藥物基因組學(xué)差異,而且使肺癌的個(gè)體化治療成為可能,更使肺癌成為一種慢性病。

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