環(huán)孢素A治療再生障礙性貧血的臨床觀察 

 

                                    張國香 韓玉梅

 

 

摘 要    探討環(huán)孢素A治療再生障礙性貧血（AA）的臨床療效及副作用。方法:環(huán)孢素A（CsA）聯(lián)合十一酸睪酮治療再生障礙性貧血15例，并與同期單用十一酸睪酮治療的16例AA進行對比，按全國統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)評價療效，并用甲基纖維素培養(yǎng)法觀察治療前后骨髓造血祖細(xì)胞的變化。結(jié)果:單用十一酸睪酮組有效率56.2%，聯(lián)合用藥組有效率80.0%，治療后有效者中集落產(chǎn)率較治療前有所恢復(fù)，CsA的副作用較輕，不影響治療。結(jié)論:CsA聯(lián)合十一酸睪酮治療AA療效高于單用十一酸睪酮。

 

       盡管AA病理機制方面呈現(xiàn)高度的異質(zhì)性，但近年來大量的實驗室及臨床研究結(jié)果表明免疫介導(dǎo)的造血抑制是AA最常見的病理機制 ［1］ 。作為特異性免疫抑制劑，CsA自1984年Finlay首次報道治療重型再生障礙性貧血（SAA）獲得成功至今，已廣泛應(yīng)用于各種不同類型再生障礙性貧血的治療。近年來，我們采用十一酸睪酮聯(lián)合CsA治療15例AA，并與同期單用十一酸睪酮治療的16例AA進行對比，定期復(fù)查上述患者治療前、后血象及骨髓象，并結(jié)合造血祖細(xì)胞體外培養(yǎng)技術(shù)，對接受上述兩種方案治療的部分患者骨髓造血功能恢復(fù)程度進行了比較性研究。

 

 

    1 資料與方法

 

1.1 一般資料

 

    31例患者中，男20例，女11例，年齡9歲～56歲，為我院及廣西醫(yī)科大學(xué)血液科1998年1月～2003年12月住院患者。其中16例僅接受十一酸睪酮治療，而另15例采用十一酸睪酮聯(lián)合CsA治療，兩組在年齡、性別、及病情嚴(yán)重程度等方面大致相同。

 

 1.2 治療方法

 

 十一酸睪酮聯(lián)合CsA治療15例（實驗組），方法為十一酸睪酮250mg肌注每周2次，連續(xù)3個月以上，CsA3mg/kg/d～5mg/kg/d，根據(jù)血清肌酐及膽紅素濃度調(diào)節(jié)其劑量，連續(xù)服用3個月以上。單 用十一酸睪酮16例作為對照組，十一酸睪酮使用方法同前。兩組支持治療方法相同。

 

 1.3 骨髓造血祖細(xì)胞體外培養(yǎng)

 

     其中15例患者行紅系爆式集落形成單位（BFU-E）和粒-巨噬細(xì)胞集落形成單位（CFU-GM）培養(yǎng)，方法為甲基纖維素半固體培養(yǎng)法。

 

 1.4.  診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)均按1987年第四屆全國再生障礙性貧血學(xué)術(shù)會議修訂的標(biāo)準(zhǔn) ［2，3］ 。

 

 

1.5 副作用

 

      觀察指標(biāo)主要包括消化道反應(yīng)、肝功能、腎功能、心功能、牙齦增生、皮膚色素沉著及肌肉震顫等。

 

1.6  統(tǒng)計學(xué)處理兩樣本均數(shù)間比較用t檢驗，四格表資料用確切概率檢驗。

 

 

  2 結(jié)果

 

2.1 療效

 

        2.1.1  總有效率:31例AA中，基本治愈6例，緩解9例，明顯進步6例，總有效率67.8%。

 

　　 2.1.2.  兩種治療方案療效比較見表1。（略）

 

  　 2.2.  15例患者治療前、后骨髓BFU-E、CFU-GM產(chǎn)率變化見表2 表2 治療前后骨髓BFU-E、CFU-GM產(chǎn)率兩組中有15例在治療前后進行了BFU-E、CFU-GM培養(yǎng)，與正常對照相比，BFU-E及CFU-GM集落產(chǎn)率均顯著減少（P<0.01），治療后有效者中集落產(chǎn)率較治療前有所恢復(fù)，但仍低于正常對照（P<0.05），部分患者無集落形成，無效者與治療前比較集落產(chǎn)率無明顯差異（P>0.05）。

 

　　3 討論

 

     經(jīng)過多年來的臨床與基礎(chǔ)研究，再障的免疫紊亂介導(dǎo)致病機制已有定論。雖然再障的發(fā)病機制尚未完全明確，但是免疫紊亂作為再障發(fā)生的重要環(huán)節(jié)已得到公認(rèn)。目前不但已經(jīng)觀察到再障患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群分布異常、γ-干擾素、腫瘤壞死因子和白介素-Ⅱ等負(fù)調(diào)控因子活性增高等免疫紊亂現(xiàn)象，而且能夠從患者骨髓內(nèi)分離出攻擊CD34+細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞克隆 ［4］ 。CsA是一種特異性較強的免疫抑制劑，近20年來成為治療AA的一線藥物，單用療效為40%～50%，CsA和雄激素、ALG/ATG等并用可明顯提高AA的有效率和生存率，近年來，CsA已和雄激素一起作為再障維持治療的重要藥物，使多數(shù)造血功能得以完全恢復(fù)。

 

 

    CsA治療再障的作用機制 ［5］ 可大致歸納為:① 調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群比例;②抑制T細(xì)胞表達白介素-Ⅱ受體，生成白介素-Ⅱ及T細(xì)胞對白介素-Ⅱ的反應(yīng)性;③抑制了T細(xì)胞生成γ-干擾素、腫瘤壞死因子和白介素—Ⅱ?qū)υ煅�的�?fù)調(diào)控;④間接提高CFU-GM生長。

 

 

    我們應(yīng)用十一酸睪酮和CsA治療16例AA取得了較好的療效，其療效高于單用十一酸睪酮組。兩組中治療有效者BFU-E、CFU-GM集落產(chǎn)率較治療前有所恢復(fù)，但與正常相比仍低。國內(nèi)夏長青 ［6］ 等研究了骨髓造血和細(xì)胞集落形成的關(guān)系，免疫抑制治療可使59.1%的患者出現(xiàn)一系或兩系以上的集落形成或集落形成的增加，但多數(shù)患者集落的形成達不到正常水平，并有22.7%的患者無集落形成。這提示AA患者除免疫致病機制之外，造血干/祖細(xì)胞存在質(zhì)量和數(shù)量的缺陷。

 

 

    長期服用CsA患者最常見的副作用為多毛癥及皮膚色素沉著，其次為牙齦增生，以上副作用在停藥后可自行消退，不影響治療，少數(shù)患者有轉(zhuǎn)氨酶及肌酐值升高，但減量后可恢復(fù)，由于觀察時間短，未見克隆性疾病發(fā)生。

 

 

    參考文獻

   1.Young NS，Autoimmunity and its treatment in aplastic anemia.Ann intern Med，1997，126:166

 

    2.第四屆全國再生障礙性貧血學(xué)術(shù)會議.再生障礙性貧血診斷標(biāo) 準(zhǔn).中華血液學(xué)雜志，1987，8（8）:封四

 

   3.第四屆全國再生障礙性貧血學(xué)術(shù)會議.再生障礙性貧血療效標(biāo)準(zhǔn).中華血液學(xué)雜志，1987，8:468

 

   4.宮立從，張茂宏，徐從高.再生障礙性貧血發(fā)病的免疫機制.國外醫(yī)學(xué)·輸血與血液學(xué)分冊，1998，26（6）:384

 

    5.張乃紅，邵宗鴻.環(huán)孢菌素A治療再生障礙性貧血的療效和機制.中華血液學(xué)雜志，1998，19（4）:218

 

   6.夏長青.嚴(yán)重型再生障礙性貧血患者骨髓造血祖細(xì)胞集落形成與免疫抑制治療療效的關(guān)系.中華血液學(xué)雜志，1997，10:538

 

 

                                            《長治醫(yī)學(xué)院學(xué)報》 2004 年 6 月 第 19 卷 第 2 期