抗血管生成藥物:提高肝癌介入治療效果的重要手段

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/3/4 18:18:00

★多吉美（索拉非尼）：第一個FDA和STDA批準治療晚期腎癌靶、肝癌藥物

★多吉美（索拉非尼）：全新雙重機機制，唯一的多靶點多激酶抑制劑

★多吉美（索拉非尼）：迅速抑制腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤血管生成

★多吉美（索拉非尼）：顯著延長無疾病進展生存期（PFS）和總體生存期（OS）

★多吉美（索拉非尼）：84的患者獲得臨床受益，76的患者顯示腫瘤縮小

★多吉美（索拉非尼）：安全性高，耐受性良好，每日兩次口服，依從性好

一、 HCC治療現狀

    目前肝細胞癌(HCC)在最常見癌癥中位列第五,在中國是位居第二位的腫瘤死亡原因。肝臟部分切除術僅對不到30%的HCC患者可行,化療和放療也療效不佳。因此,臨床急需新治療策略來應對HCC。

二、 HCC介入治療

    目前,常用的介入療法包括經導管肝動脈化療栓塞(TACE)、經皮無水酒精注射、射頻消融、微波消融、激光消融和氬氦冷凍消融等。

    TACE是目前應用最廣泛的介入治療方法,多項循證醫學研究證實,TACE治療可有效縮小腫瘤并延長HCC患者生存期(Cardiovasc Intervent Radiol 2007,30:6)。但TACE的遠期療效并不令人滿意,5年生存率低于10%。因此,如何改善TACE療效是HCC介入治療所面臨的一個重要問題。近年來,隨著腫瘤血管生成理論的臨床應用,血管內皮生長因子(VEGF)以及與其相關的腫瘤血管生成受到越來越多的關注。

    多項研究表明,VEGF過表達及其信號通路的激活在腫瘤進展和血管生成中發揮重要作用。體外實驗表明,缺氧可以上調VEGF并刺激肝腫瘤細胞生長。而TACE治療不可避免地會導致肝腫瘤細胞和周圍肝組織缺氧。因此,TACE在栓塞腫瘤血管的同時也可能上調VEGF,進而引起殘存腫瘤進展、轉移、甚至新瘤灶的生成。

    一項國內研究表明,多數接受TACE治療的患者在術后血漿VEGF水平上升,并且該現象與TACE治療后HCC發生轉移有關,術后6個月的隨訪顯示,TACE術后VEGF水平上升者中74%發生轉移,而VEGF下降者無1例轉移(Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2004,3:386)。另一項研究表明,對于接受TACE治療前的HCC患者來說,血漿VEGF水平可以作為腫瘤進展的一種有用的標志物,尤其對于有血管浸潤的患者更有價值。因此,VEGF水平可能預測TACE治療后的療效并監測疾病進程(World J Gastroenterol 2004,10:2878)。國外的臨床與動物研究也發現了類似的結果(Invest Radiol 2006,41:516)。

    在影響TACE療效的潛在因素中,VEGF介導的血管新生(neoangiogenesis)反應可能是其中一個主要因素。新近發表的一項意大利研究結果顯示,VEGF水平與腫瘤數量顯著相關,而且在治療無效患者中水平更高(P=0.01)。中位VEGF水平低預示患者生存期更長(P=0.008),且腫瘤侵襲性指標尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)水平與VEGF也正相關,提示VEGF與HCC的侵襲性關系密切。COX多變量分析表明,VEGF是HCC患者生存期的獨立預測因子(Am J Gastroenterol 2008 年1月2日在線發表)。

    綜上所述,阻斷VEGF介導的TACE術后血管新生,很可能是優化TACE療效的有效手段。

三、分子靶向藥物在HCC中的臨床應用

    分子靶向治療藥物的出現使我們能夠特異性阻斷某些生長因子的信號轉導通路。2007年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上公布的SHARP研究結果證實,多靶點、多激酶抑制劑索拉非尼(多吉美)可將晚期HCC患者的總生存時間(OS)延長44%。這項具有里程碑意義的研究證明了索拉非尼是第一個可改善晚期HCC患者總生存的藥物,也使其成為治療HCC患者的新標準。藉此,索拉非尼成為唯一被FDA和歐洲藥品評價局(EMEA)批準用于治療HCC的靶向治療藥物。

    索拉非尼可阻斷Raf/MEK/ERK信號轉導通路來抑制腫瘤細胞增殖,尤其是索拉非尼可有效抑制VEGFR信號轉導通路,使其有可能成為TACE術后抑制VEGF介導血管新生的有力武器。

    筆者用VX2模型進行TACE治療的同時聯用抗腫瘤血管生成藥物抑制腫瘤血管生成,并與單獨TACE治療進行對照。實驗結果表明,聯合治療組的VEGF、微小血管密度(MVD)等腫瘤血管生成指標水平明顯高于單獨TACE組(P<0.001)。筆者進一步將該實驗結果用于臨床(clinical Trials ID: NCT00518557),該實驗除用血漿VEGF水平等來檢測臨床療效外,還首次采用功能CT(灌注CT)的多參數包括腫瘤局部血流速度、血容量、血管通透性來評估抗腫瘤血管生成與TACE聯合應用的療效。初步結果表明,聯合治療組患者的腫瘤血容量明顯小于單獨TACE組,而且通透性也較低。

四、展望

    上述研究表明,TACE術后療效與VEGF高表達所致的腫瘤血管新生相關,而分子靶向藥物索拉非尼通過多靶點、多通道阻滯腫瘤增殖和腫瘤血管生成,有望改善TACE術后VEGF水平增加所導致的腫瘤血管新生。因此,TACE與索拉非尼等抗腫瘤血管生成藥物聯合應用有可能進一步優化TACE治療HCC的療效,這一課題值得深入研究。

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