概述

 

    與藥物有關(guān)的常見不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、手足綜合征、脫發(fā)、疲乏、瘙癢、惡心和高血壓。Sorafenib組與安慰劑組比較患者出現(xiàn)藥物相關(guān)疲乏、惡心、厭食和便秘的發(fā)生率相近。在I期、II期研究中觀察到的不良反應(yīng)與III期雙盲、安慰劑對(duì)照研究中觀察到的一致。

     I期和II期研究中出現(xiàn)永久性停藥、暫時(shí)停藥或延緩給藥的情況與III期研究的情況相符。由于不良反應(yīng)而導(dǎo)致永久性停用Sorafenib的病例比需要減量或暫時(shí)停藥的病例數(shù)要少，意味著可通過暫停用藥或減量讓產(chǎn)生毒性反應(yīng)的患者恢復(fù)，而不需要徹底停止治療。

     特殊不良反應(yīng)中均存在明顯的劑量相關(guān)性。隨著用藥劑量增加，總的藥物相關(guān)不良反應(yīng)通常也逐漸增多, 通常400mg每日兩次的劑量比800mg或1600mg每日兩次的劑量有更好的耐受性。

研究11213中Sorafenib組發(fā)生較多和以上提到的不良反應(yīng)中有臨床意義者認(rèn)為是最可能和Sorafenib有關(guān)的不良反應(yīng)，它們包括：

脂肪酶升高、淀粉酶升高、低磷血癥、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、紅斑、出血（包括口唇出血、鼻出血、胃腸道出血、直腸出血、呼吸道出血、甲床出血和血腫）、乏力、疼痛（包括口疼、腹痛、頭痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛）在超過10%的患者中出現(xiàn)。剝脫性皮炎、痤瘡、脫皮、口炎（包括口干和舌痛）、消化不良、吞咽困難、食欲下降、體重下降、流感樣反應(yīng)、發(fā)熱、貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、周圍感覺神經(jīng)病變（包括感覺遲鈍、觸覺下降和觸覺過敏）和聲嘶在1%-10%的患者中出現(xiàn)。少見的不良反應(yīng)（指發(fā)生率0.1%-1%者）包括高血壓危象、毛囊炎、濕疹、多形性紅斑、胰腺炎、胃腸返流、胃炎、感染、INR值異常、超敏反應(yīng)（包括皮膚反應(yīng)和蕁麻疹）、脫水、低鈉血癥、堿性磷酸酶暫時(shí)升高、膽紅素升高（包括黃疸）、男性乳房發(fā)育和鼻漏。

在Sorafenib臨床研究報(bào)告中有臨床意義的不良事件還有：腦出血、暫時(shí)性

研究11213中84.6%服用Sorafenib的患者（325/384）和73.7%服用安慰劑的患者（283/384）出現(xiàn)了至少1種不良反應(yīng)。表5-13列出了兩組中至少10%的患者出現(xiàn)過的不良反應(yīng)。

NCI CTC：國立癌癥研究所常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

皮膚病變、胃腸道反應(yīng)和高血壓在Sorafenib組的患者中更為多見。Sorafenib組的患者發(fā)生感覺神經(jīng)病變（10.2%）也較安慰劑組患者（3.6%）多見（兩組發(fā)生率差異≥5%）。兩組患者咳嗽和疲乏的發(fā)生率接近（即兩組比較相差＜5%＝。

64例（16.7%）安慰劑組患者和97例（25.3%）Sorafenib患者發(fā)生了NCI CTC 3級(jí)的不良反應(yīng)，而NCI CTC 4級(jí)的不良反應(yīng)在兩組中各有19例（4.9%）。至少在2%患者中出現(xiàn)的NCI CTC 3-4級(jí)不良反應(yīng)總結(jié)見表5-14。

a ：分母是所有進(jìn)行了該項(xiàng)化驗(yàn)的患者例數(shù)。

   盡管實(shí)驗(yàn)室資料發(fā)現(xiàn)Sorafenib可引起白細(xì)胞減少，但大多數(shù)患者通常都不會(huì)出現(xiàn)與之相關(guān)的并發(fā)癥。實(shí)驗(yàn)室資料發(fā)現(xiàn)Sorafenib可引起脂肪酶升高，但大多數(shù)僅為無癥狀性。Sorafenib引起低磷血癥的原因尚不清楚。未出現(xiàn)嚴(yán)重低磷血癥（指血清磷濃度低于1.0mg/dL）的患者，也未出現(xiàn)明顯的臨床并發(fā)癥。

由研究者提供的報(bào)告中，安慰劑組有171例（44.5%）患者，Sorafenib組有282例（73.4%）患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。兩組患者中至少5%患者出現(xiàn)過的藥物相關(guān)不良反應(yīng)見表5-15。與藥物有關(guān)的常見不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、手足綜合征、脫發(fā)、疲乏、瘙癢、惡心和高血壓。Sorafenib組與安慰劑組比較患者出現(xiàn)藥物相關(guān)疲乏、惡心、厭食和便秘的發(fā)生率相近。

在I期、II期研究中觀察到的不良反應(yīng)與III期雙盲、安慰劑對(duì)照研究中觀察到的一致。

II期研究中632例（99.1%）患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)，其中586例（91.8%）經(jīng)研究者判斷為與藥物相關(guān)。治療過程中發(fā)生率最高的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)（86.1%）、一般情況及體質(zhì)變化（84.5%）和皮膚及皮下組織病變（79.5%）。至少在10%患者中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括皮疹（38.4%）、腹瀉（37.5%）、肢端感覺異常綜合征（35.0%）、疲乏（33.2%）、脫發(fā)（23.7%）、紅斑（18.5%）、惡心（17.6%）、高血壓（16.8%）、皮膚干燥（15.0%）、體重下降（13.8%）、厭食（13.8%）和瘙癢（13.6%）。II期研究中至少在1%服用過Sorafenib的患者中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括高血壓（11.8%）、肢端感覺異常綜合征（7.5%）、腹瀉（4.1%）、疲乏（3.4%）、皮疹（2.8%）、紅斑（2.4%）、低磷血癥（1.4%）和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（1.3%）。

如前述，MedDRA中對(duì)肢端疼痛和感覺異常的定義通常與NCI CTC對(duì)手足綜合征的定義相符合。

I期研究中192例患者出現(xiàn)過至少一項(xiàng)治療相關(guān)不良反應(yīng)，其中79.2%被認(rèn)為與藥物相關(guān)。治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是胃腸道反應(yīng)（77.2%）、一般情況和體質(zhì)變化（68.5%）、皮膚及皮下組織病變（61.9%）和實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)異常（59.9%）。發(fā)生率最高的藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括疲乏（45.2%）、腹瀉（43.1%）、厭食（41.6%）、惡心（31.5%）和發(fā)熱（25.4%）。治療過程中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括腹瀉（31.5%）、疲乏（25.9%）、厭食（20.8%）和各種皮膚毒副反應(yīng)（包括脫發(fā)、皮膚干燥、肢端感覺異常綜合征——手足綜合征、瘙癢和皮疹）。皮膚副反應(yīng)的發(fā)生率為10%-17%。治療過程中出現(xiàn)的3-4級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括腹瀉（4.1%）、疲乏（4.1%）、皮膚反應(yīng)（3.6%）、肢端感覺異常綜合征（3.0%）和脂肪酶升高（1.0%）。

以上總結(jié)了研究11213中接受Sorafenib單藥治療的患者和I期、II期研究中所有患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

 

研究11213中安慰劑組的9例患者（2.3%）和Sorafenib組的40例患者（10.4%）因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而對(duì)藥物減量。Sorafenib組患者引起劑量調(diào)整的最常見不良反應(yīng)包括：手足綜合征（18例，4.7%）、腹瀉（5例，1.3%）和皮疹/脫皮（5例，1.3%）。部分患者由于出現(xiàn)1種以上的副反應(yīng)（例如手足綜合征和皮疹）而需要減量。兩組中均未出現(xiàn)其他引起4例以上患者需要減量的副反應(yīng)。

研究11213中安慰劑組的16例患者（4.2%）和Sorafenib組的55例患者（14.3%）因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而暫停用藥。Sorafenib組患者引起暫時(shí)停藥的最常見不良反應(yīng)包括：手足綜合征（17例，4.4%）、腹瀉（8例，2.1%）、高血壓（5例，1.3%）和皮疹/脫皮（5例，1.3%）。兩組中均未出現(xiàn)其他引起4例以上患者需要停藥的副反應(yīng)。安慰劑組患者引起停藥的最常見原因是腹瀉（4例，1.0%）。

研究100391和研究11213中由不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥見表5-17。研究11213中有28例（7.3%）安慰劑組患者和24例（6.3%）Sorafenib組患者因?yàn)椴涣际录�而停止使用研究藥物，其中也包括因�(yàn)榧膊∵M(jìn)展而出現(xiàn)的不良事件。研究100391中有16例腎癌患者因腫瘤進(jìn)展而停藥。

I期和II期研究中出現(xiàn)永久性停藥、暫時(shí)停藥或延緩給藥的情況與III期研究的情況相符。

由于不良反應(yīng)而導(dǎo)致永久性停用Sorafenib的病例比需要減量或暫時(shí)停藥的病例數(shù)要少，意味著可通過暫停用藥或減量讓產(chǎn)生毒性反應(yīng)的患者恢復(fù)，而不需要徹底停止治療。

I期研究中對(duì)藥物劑量與不良反應(yīng)之間的關(guān)系進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所有不良反應(yīng)和以胃腸道疾患、一般情況改變和皮膚皮下組織病變?yōu)榇�表的特殊不良反�?yīng)中均存在明顯的劑量相關(guān)性。隨著用藥劑量增加，總的藥物相關(guān)不良反應(yīng)通常也逐漸增多。更重要的是高劑量水平時(shí)的重度藥物相關(guān)不良反應(yīng)（3-4級(jí)）發(fā)生率比低劑量水平時(shí)明顯上升（600mg每日兩次時(shí)的發(fā)生率為45%；800mg每日兩次時(shí)的發(fā)生率為61.5%；400mg每日兩次時(shí)的發(fā)生率為29.2%；100mg每日兩次時(shí)的發(fā)生率為23.8%）。藥物相關(guān)的腹瀉、口炎、疲乏、肢端感覺異常綜合征、脫發(fā)、瘙癢和皮膚反應(yīng)均表現(xiàn)出劑量相關(guān)性。通常400mg每日兩次的劑量比800mg或1600mg每日兩次的劑量有更好的耐受性。

在已完成的單藥研究中，共有253例患者（包括研究11213中的85例，II期研究中的135例和I期研究中的33例）服用Sorafenib至少6個(gè)月，42例患者（包括研究11213中的6例，II期研究中的23例和I期研究中的13例）服用Sorafenib超過12個(gè)月。這些資料尚不足以得出關(guān)于Sorafenib最終的遠(yuǎn)期安全性的結(jié)論。但是未觀察到明確的延遲性毒性（如神經(jīng)毒性或心臟毒性）。

截止至2005年1月28日，研究11213患者用藥30天內(nèi)死亡的有41例，其中18例為安慰劑組患者，23例為Sorafenib組患者。安慰劑組腎癌患者18例死亡中有13例（72%）死于腫瘤進(jìn)展，Sorafenib組23例患者死亡中有18例死于腫瘤進(jìn)展（78%）。安慰劑組中除腫瘤進(jìn)展外的死亡原因包括：肺水腫和心肌梗塞各1例，循環(huán)呼吸功能衰竭2例，另有1例在資料統(tǒng)計(jì)時(shí)死因尚未明確。Sorafenib組中除腫瘤進(jìn)展外的死亡原因包括：肺阻塞、心衰、硬化性心血管病和感染各1例，另有1例在資料統(tǒng)計(jì)時(shí)死因尚未明確。在開始研究藥物治療后30天內(nèi)發(fā)生的死亡率差異可歸因于研究設(shè)計(jì)和平均治療時(shí)間的長短差異。按原來的研究設(shè)計(jì)，所有出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者均被揭盲，Sorafenib組的患者在被研究者記錄為疾病進(jìn)展后仍可繼續(xù)Sorafenib治療。Sorafenib組死亡的23例中有4例是已記錄為疾病進(jìn)展后繼續(xù)服用Sorafenib治療的患者。研究11213中Sorafenib組的平均治療時(shí)間為135.8天，而安慰劑組為93.8天。

嚴(yán)重不良事件是指具有重要臨床意義的，威脅生命的，需要住院治療的，造成嚴(yán)重殘疾或致死的不良事件。治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件安慰劑組出現(xiàn)了68例（17.7%），而Sorafenib組出現(xiàn)了91例（23.7%）。發(fā)生率≥1%的與治療無關(guān)的不良事件詳見表5-16。

服用Sorafenib治療的患者會(huì)出現(xiàn)脂肪酶和淀粉酶升高，但大多數(shù)為無癥狀性。研究11213中兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查都出現(xiàn)肝功能異常，而Sorafenib組患者多為輕度轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，安慰劑組患者多為3級(jí)以上的肝功能指標(biāo)異常，這表明以上指標(biāo)的升高與原發(fā)疾病本身有關(guān)，而與Sorafenib無關(guān)。I期和II期研究的結(jié)果也支持以上結(jié)論。

研究11213中73例（21.6%）Sorafenib組患者和35例（10.4%）安慰劑組患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少。Sorafenib對(duì)白細(xì)胞的作用主要表現(xiàn)為影響淋巴細(xì)胞，Sorafenib組有62例（18.5%），安慰劑組有36例（10.7%）患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，其中Sorafenib組有29例，安慰劑組有19例患者淋巴細(xì)胞減少為3-4級(jí)。Sorafenib對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響較小，17例（5.1%）Sorafenib組患者和6例（1.8%）安慰劑組患者出現(xiàn)3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少。白細(xì)胞減少的發(fā)生率通常在用藥的前3個(gè)療程逐漸升高至到達(dá)平臺(tái)期。服藥4療程后才出現(xiàn)白細(xì)胞減少的患者很少，但這些事件可能影響對(duì)上述資料的觀察。

以上實(shí)驗(yàn)室檢查異常未產(chǎn)生明顯的臨床后果。淋巴細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少在所有患者中都未報(bào)告為嚴(yán)重不良反應(yīng)，也未導(dǎo)致劑量調(diào)整、中斷或停用研究藥物。

血小板減少少見，研究11213中Sorafenib組發(fā)生率輕度升高。該研究還按CTC標(biāo)準(zhǔn)對(duì)凝血功能指標(biāo)PT-INR和PTT相對(duì)于其基線期值和超出正常值上限的改變進(jìn)行了分析。大多數(shù)患者在整個(gè)研究過程中INR均較基線期無變化。Sorafenib組有53例患者INR值升高1級(jí)，7例患者INR值升高2級(jí)，5例患者INR值升高3級(jí)。安慰劑組患者INR異常的發(fā)生率較低：38例患者INR值較基線期升高1級(jí)，4例患者INR值升高2級(jí)，6例患者INR值升高3級(jí)。

Sorafenib組患者CTC各級(jí)凝血指標(biāo)異常的發(fā)生率也較高，Sorafenib組342例患者中83例INR值異常（占24.3%），而安慰劑組336例患者中72例異常（占21.4%）。Sorafenib組252例患者中40例PPT超過正常值上限（占15.9%），而安慰劑組231例患者中25例異常（占10.8%）。但是3級(jí)INR異常（指INR＞正常值上限即ULN的2倍）的發(fā)生率在兩組患者中相似：Sorafenib組17例（5.0%），安慰劑組21例（6.3%）。且兩組中作為不良事件報(bào)告的凝血功能異常發(fā)生率也相似。作為不良事件報(bào)告的INR值異常在安慰劑組有4例（均為3級(jí)），而Sorafenib組發(fā)生率為0.3%（1級(jí)，指INR升高＞ULN的1.5倍）。作為不良事件報(bào)告的PTT異常在安慰劑組有1例，Sorafenib組有2例（均為1級(jí)即＜1.5倍ULN，或2級(jí)即ULN的1.5-2倍＝。

研究100391中200例患者中134例（67.0%）出現(xiàn)血紅蛋白（Hb）下降，貧血的發(fā)生率在兩組中是一致的。87例患者（43.5%）出現(xiàn)1級(jí)Hb下降，33例患者（16.5%）出現(xiàn)2級(jí)Hb下降，11例患者（5.5%）出現(xiàn)3級(jí)Hb下降，4例患者（1.5%）出現(xiàn)4級(jí)Hb下降。43例患者Hb較基線期下降1級(jí)，15例患者Hb下降2級(jí)，2例患者Hb下降達(dá) 3級(jí)。研究11213中Hb下降也是最常見的血液學(xué)異常，但資料表明貧血與服用Sorafenib無關(guān)。安慰劑組的145例（43.2%）患者和Sorafenib組的112例（33.1%）患者出現(xiàn)了Hb下降。貧血作為不良事件報(bào)告的病例在安慰劑組有26例，Sorafenib組有18例；安慰劑組14例（3.6%）患者出現(xiàn)了3級(jí)以上的貧血，而Sorafenib組僅出現(xiàn)3例（0.8%）。以上資料表明Sorafenib與Hb下降無關(guān)，而貧血可能是腎癌本身的并發(fā)癥。

研究100391中最常見的代謝類實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)異常是低磷血癥，188例患者中有101例（53.7%）出現(xiàn)低磷血癥，其中33例（17.6%）為3級(jí)。未出現(xiàn)相關(guān)的血清鈣濃度改變。低磷血癥也是研究11213中常見的實(shí)驗(yàn)室異常，Sorafenib組患者中有139例（40.5%）出現(xiàn)，安慰劑組患者中有25例（7.4%）出現(xiàn)。Sorafenib組患者有102例（29.7%）出現(xiàn)2級(jí)低磷血癥（2.0-2.5mg/dL），37例（10.8%）出現(xiàn)3級(jí)低磷血癥（1.0-2.0 mg/dL）。未出現(xiàn)嚴(yán)重低磷血癥（指血清磷低于1.0 mg/dL）的病例。基線期時(shí)379例安慰劑組患者中的21例（5.5%）和377例Sorafenib組患者中的73例（19.4%）伴有1級(jí)或更嚴(yán)重的低磷血癥。低磷血癥的發(fā)生率通常在開始用藥的前3個(gè)療程逐漸升高，此后達(dá)到穩(wěn)定。但少數(shù)患者服藥4療程后才出現(xiàn)低磷血癥，可能影響對(duì)上述資料的結(jié)論。未出現(xiàn)和低磷血癥相關(guān)的明顯臨床病癥。關(guān)于患者是否繼續(xù)用藥應(yīng)在對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/收益比做充分評(píng)估后決定。

在非臨床毒性研究中觀察到多器官系統(tǒng)的功能改變。組織病理學(xué)觀察到包括肝、腎、淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)/造血系統(tǒng)、消化道、胰腺、腎上腺、生殖器官、皮膚、牙齒和骨骼等多器官系統(tǒng)的退化和再生過程。

Sorafenib在鼠和兔中會(huì)引起畸胎和流產(chǎn)、胚胎吸收、骨骼發(fā)育遲緩和胎兒體重發(fā)育遲緩等胚胎毒性。觀察到產(chǎn)生胚胎毒性的最低劑量水平在鼠為6mg/m²/天，在兔為36mg/m²/天。有生育能力的女性在服用Sorafenib期間應(yīng)避免懷孕。只有在估計(jì)其治療收益超過可能對(duì)胎兒產(chǎn)生危害的情況下Sorafenib才能用于妊娠期婦女。

Sorafenib的代謝活性物在體外可引起染色體畸變，但在細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)或鼠的核小體形成實(shí)驗(yàn)中未表現(xiàn)出遺傳學(xué)毒性。

重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)的結(jié)果表明Sorafenib有潛在的生殖能力損害。因此在服藥期間和完成治療后2周內(nèi)應(yīng)采取足夠的避孕措施。

哺乳期鼠類服用Sorafenib后27%從乳汁中分泌。因此應(yīng)建議婦女在服用Sorafenib期間停止哺乳。

在多次給藥后的發(fā)育期幼狗體內(nèi)可觀察到對(duì)骨和牙齒的影響，包括股骨骺板增厚伴骨髓連接細(xì)胞減少和牙質(zhì)成分的改變。

現(xiàn)尚無已上市的其它RAF激酶抑制劑。現(xiàn)有一個(gè)VEGF抑制劑——貝伐單抗已獲準(zhǔn)上市。貝伐單抗是一種競(jìng)爭抑制VEGF活性的重組人化單克隆抗體，它于2004年2月被美國FDA批準(zhǔn)上市與包括5-FU在內(nèi)的化療方案聯(lián)用治療結(jié)腸癌。貝伐單抗治療多種腫瘤患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道穿孔、傷口裂開、出血、血栓形成、高血壓和蛋白尿。