素比伏專題 >> 對(duì)于B/C基因型CHB患者替比夫定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于拉米夫定

對(duì)于B/C基因型CHB患者替比夫定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于拉米夫定

來源：百濟(jì)新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時(shí)間：2008-4-28 10:28:00

背景

    對(duì)于HBeAg陽性慢性乙型肝炎(CHB)患者,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是一個(gè)重要的治療指標(biāo),其出現(xiàn)標(biāo)志著長(zhǎng)期預(yù)后的改善,如肝硬化發(fā)生率降低和疾病進(jìn)展減慢。此外,如果在HBV感染的早期階段即能夠?qū)崿F(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,患者將得到更好的療效。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的重要意義還在于它是HBeAg陽性患者停藥的重要指征之一。然而迄今為止,尚無研究顯示出不同口服核苷(酸)類似物間的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率具有顯著差異。

    CHB患者中70%以上是亞洲人,而亞洲CHB主要以B/C基因型為主。既往的研究表明,基因型可能影響抗病毒治療的應(yīng)答。因此,在亞洲常見患者類型中評(píng)估抗病毒藥物的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率就顯得尤為重要。

    兩項(xiàng)大型替比夫定Ⅲ期臨床研究比較了替比夫定與拉米夫定治療成年CHB患者的2年(104周)結(jié)果。GLOBE研究(007)是一項(xiàng)在全球20個(gè)國(guó)家的112個(gè)中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究, 入組的1367例患者中921例為HBeAg陽性,其中B或C基因型患者為759例(82%)。在中國(guó)18個(gè)中心進(jìn)行的相同設(shè)計(jì)研究(015)共納入了332例患者,其中289例為B或C基因型。

    本文就上述兩項(xiàng)研究進(jìn)行了合并分析,比較替比夫定與拉米夫定治療B或C基因型HBeAg陽性CHB患者的2年(104周)療效,同時(shí)評(píng)估了基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平≥2×ULN(正常上限)的患者(指南推薦治療的HBeAg陽性患者)對(duì)兩種藥物的應(yīng)答情況,以及替比夫定早期病毒學(xué)應(yīng)答(24周時(shí)HBV DNA水平)與2年療效的關(guān)系。

方法

兩項(xiàng)研究入組標(biāo)準(zhǔn)均為:肝功能代償CHB患者,基線血清HBV DNA ≥106 copies/ml及 ALT≥1.3~10×ULN。

兩項(xiàng)研究共納入1048例B或C基因型的HBeAg陽性患者,將其隨機(jī)分為替比夫定600 mg/d組(n=534)和拉米夫定100 mg/d組(n=514),其中682例基線ALT≥2×ULN。合并分析的主要評(píng)估指標(biāo)為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,其他指標(biāo)包括血清HBV DNA較基線的下降值,達(dá)到治療應(yīng)答(HBV DNA<5 log10 copies/ml和HBeAg轉(zhuǎn)陰或ALT復(fù)常)的患者比例,HBV DNA聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)不到率(<300 copies/ml),血清ALT復(fù)常率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率。同時(shí),將患者按24周時(shí)血清HBV DNA水平分為4組:<300 copies/ml、 300~<3 log10 copies/ml、3~<4 log10 copies/ml和≥4 log10 copies/ml,旨在分析24周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答情況與2年療效的關(guān)系。

結(jié) 果

無論是全部人群還是指南推薦的治療人群,替比夫定組和拉米夫定組間的基線特征均匹配良好。

療效

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 104周時(shí)無論是全部HBeAg陽性患者還是指南推薦的治療人群(基線ALT≥2×ULN的HBeAg陽性患者),替比夫定組比拉米夫定組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高(30%對(duì)24%, P=0.036;35%對(duì)26%,P=0.009)(圖1)。

104周的病毒學(xué)抑制 104周時(shí)替比夫定治療組的各項(xiàng)抗病毒療效指標(biāo)均優(yōu)于拉米夫定組,無論是全部B/C基因型HBeAg陽性患者,還是指南推薦治療的B/C基因型HBeAg陽性患者,替比夫定的病毒學(xué)抑制作用明顯優(yōu)于拉米夫定,在全部B/C基因型HBeAg陽性人群中,HBV DNA分別下降了5.7 log10 copies/ml和 4.3 log10 copies/ml(P<0.0001);指南推薦治療的B/C基因型HBeAg陽性患者中分別下降了5.9 log10 copies/ml和 4.9 log10 copies/ml(P<0.0001)(表1)。

24周HBV DNA水平與104周療效的關(guān)系

24周HBV DNA水平與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系替比夫定組患者104周時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與24周HBV DNA水平明顯相關(guān)。24周時(shí)HBV DNA PCR檢測(cè)不到患者中有45%在104周達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,而24周時(shí)HBV DNA為3~<4 log10 copies/ml患者中僅有17%在104周實(shí)現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換(P<0.0001)。與之類似,在基線血清ALT≥2×ULN的患者中,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也隨著24周的HBV DNA水平的升高而降低(圖2)。24周時(shí)HBV DNA PCR檢測(cè)不到患者104周時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為48%,而24周時(shí)HBV DNA為3~<4 log10 copies/ml患者中僅有19%實(shí)現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

24周HBV DNA水平與其他療效指標(biāo)的關(guān)系隨著24周時(shí)HBV DNA水平的升高,104周HBV DNA PCR檢測(cè)不到率和ALT復(fù)常率隨之下降(均為P<0.0001)(圖3)。這一趨勢(shì)在全部B/C基因型HBeAg陽性人群及指南推薦治療人群(基線血清ALT≥2×ULN)中存在。

結(jié) 論

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和病毒學(xué)抑制同樣是預(yù)測(cè)HBeAg陽性CHB臨床預(yù)后的重要指標(biāo)。中國(guó)指南推薦的HBeAg陽性CHB停藥標(biāo)準(zhǔn)是:達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBV DNA轉(zhuǎn)陰后,還至少需要鞏固治療1年,才有可能停止抗病毒治療。007研究與015研究的合并分析顯示,在B/C基因型(亞洲人的主要基因型)HBeAg陽性患者中,替比夫定不但比拉米夫定具有更強(qiáng)的病毒學(xué)抑制作用,而且具有更高的HBeAg轉(zhuǎn)陰率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。這些結(jié)果具有重要意義。該合并分析還提示,早期(24周)HBV DNA PCR檢測(cè)不到預(yù)示2年可達(dá)到更好的臨床療效,這與007研究和015研究的早先預(yù)測(cè)性分析結(jié)果一致。

表1 B/C基因型HBeAg陽性患者007(GLOBE)和015研究合并分析104周療效(ITT人群)

	HBV B/C基因型			HBV B/C基因型
				基線ALT≥2×ULN
	替比夫定	拉米夫定	P	替比夫定	拉米夫定	P
	(n=534)	(n=514)		(n=358)	(n=324)
治療應(yīng)答率↑ (%)	64	47	<0.0001	66	52	0.0003
HBV DNA較基線	-5.7	-4.3	<0.0001	-5.9	-4.9	<0.0001
平均下降值(log10 copies /ml)	-5.7	-4.3	<0.0001	-5.9	-4.9	<0.0001
HBV DNA PCR檢測(cè)不到率(%)	57	39	<0.0001	61	44	<0.0001
ALT復(fù)常率(%)	72	64	0.0045	73	65	0.0272
HBeAg轉(zhuǎn)陰率 (%)	37	29	0.0063	41	32	0.0099
HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(%)	30	24	0.036	35	26	0.009