目前幾個重要的國際性共識或指南均對慢性乙型肝炎(CHB)的治療適應證提出了建議。亞太肝臟研究學會(APASL)共識指出,如果患者血清ALT水平持續≥2×ULN(觀察間隔至少1個月)則應開始治療。歐洲肝病學會(EASL)共識推薦,HBV DNA水平高于10⁵ copies/ml并持續3~6個月以上具有升高的轉氨酶水平的患者應接受治療。美國肝病研究學會(AASLD)指南指出,當患者有活動性HBV復制(HBV DNA高于20000 IU/ml)以及ALT水平持續升高(>2 ×ULN)時建議治療。《中國慢性乙型肝炎防治指南》同樣建議,HBV DNA 水平≥10⁵ copies/ml并且ALT≥2 ×ULN的HBeAg陽性患者應接受抗病毒治療。由此可見,HBV DNA水平升高及ALT≥2×ULN的HBeAg陽性CHB患者需要接受抗病毒治療,這是目前乙肝指南共同推薦的治療適應證。

     由于符合這些條件的人群通常需要抗病毒治療,所以評估抗病毒藥物對于該人群的療效與安全性非常重要。下文將對迄今為止規模最大的一項慢性乙型肝炎治療藥物的全球性注冊試驗——GLOBE研究作進一步分析:替比夫定與拉米夫定治療基線血清ALT水平≥2×ULN的HBeAg陽性CHB患者的療效和安全性比較。

    

     方法

     研究設計

     GLOBE研究是一項在全球20個國家的112個中心進行的隨機、雙盲、對照研究,共納入1367例未曾應用過核苷(酸)類似物治療的肝功能代償性CHB患者。篩選研究對象時患者的血清HBV DNA 水平≥10⁶ copies/ml(COBAS HBV擴增監測儀檢測),ALT水平≥1.3~10×ULN。篩選合格患者通過中心隨機化按1:1比例隨機分為兩組,即分別服用替比夫定600 mg/d和拉米夫定安慰劑組以及拉米夫定100 mg/d和替比夫定安慰劑組。

     主要數據分析是在所有患者完成52周和104周治療后,基于意向性治療(ITT)人群進行的分析。數據缺失的患者作為未達到治療終點來處理。

     評估指標

     主要療效指標為治療應答,定義為HBV DNA<10⁵ copies/ml(必須滿足),同時ALT復常或 HBeAg 轉陰(2條中至少滿足1條)。次要療效指標包括HBV DNA水平與基線相比的下降值,HBV DNA達到PCR檢測不到(檢測下限為300 copies/ml,QL)水平的患者比例,HBeAg轉陰率或血清學轉換率(僅對HBeAg陽性患者)和ALT復常率等。

     原發治療失敗定義為至少治療24周后,連續2次隨訪時血清HBV DNA從未出現過降低至10⁵ copies/ml以下。在24周時對HBV DNA水平進行檢測,并且分析對于104周時療效和耐藥的預測性。

    

     結果

     GLOBE研究入選的1367例患者中,921例為HBeAg 陽性,其中基線血清ALT≥2×ULN的患者為588例(64%)。各治療組基線特征匹配良好,除ALT水平外,與全部人群的其他參數相似。

     療效

     在2年(104周)時,替比夫定治療組的治療應答率顯著高于拉米夫定組(66%對52%,P<0.001),同時其他各項指標也都顯著優于拉米夫定組,包括與基線相比HBV DNA下降的log₁₀值、HBV DNA PCR檢測不到患者比例、HBeAg轉陰率和HBeAg血清學轉換率、ALT復常率以及原發治療失敗率(所有指標均達到統計學顯著差異,P<0.05,詳見表1、圖1)。

     圖 1 104周時的HBeAg轉陰率和HBeAg血清學轉換率

    

     24周HBV DNA水平與104周療效的相關性

     將患者按照24周時的血清HBV DNA水平進行分組,以研究24周時病毒學應答情況對104周時療效的預測性。結果顯示,替比夫定較拉米夫定有更強的病毒抑制作用,在24周時替比夫定組達到HBV DNA PCR 檢測不到的患者比例顯著高于拉米夫定組(49% 對 34%,P<0.05,圖2)。

     圖2 24周時兩組血清HBV DNA的分布比例圖

    

     104周結果的預測指標

     24周時血清HBV DNA水平對104周的療效結果具有預測性,這與GLOBE研究中所有HBeAg陽性及陰性人群的報告結果相似。

     預測性分析表明,治療24周時血清HBV DNA水平對104周時HBV DNA PCR檢測不到的患者比例、HBeAg血清學轉換率、ALT復常率均有影響。替比夫定治療24周時血清HBV DNA低于檢測下限組的患者,在104周時有49%發生HBeAg血清學轉換(圖3),86%達到HBV DNA PCR檢測不到,85%ALT復常。而24周時血清HBV DNA>10³ copies/ml 組的患者繼續治療至104周時各項療效指標達到理想水平的可能性均較低。

     圖3 24周時病毒抑制效果越強,104周時HBeAg血清轉換率越高

     累計耐藥性

     2年(104周)時根據研究方案的耐藥定義,即發生病毒學反彈(HBV DNA 重新升高至>10⁵ copies/ml,或者與基線值相差在1 log₁₀以內)及基因測序證實存在耐藥變異,該研究中替比夫定組患者的累計耐藥率顯著低于拉米夫定組(17.6%對28.8%,P<0.001)。

     進一步分析發現,24周時的病毒抑制程度可以預測2年時耐藥的發生情況。替比夫定組24周時病毒載量低于檢測下限(300 copies/ml)的患者,2年時的累計耐藥發生率僅為2%,約75%的耐藥來自24周時HBV DNA>10³ copies /ml的患者。

     安全性

     在整個研究期間,患者對替比夫定和拉米夫定的耐受性均良好,兩組不良事件發生率相似,且均為輕度或一過性。所有HBeAg陽性患者最常見的不良事件為上呼吸道感染、疲勞、鼻咽炎及頭痛(發生率均為10%~20%左右)。

     新發生的3~4級實驗室檢測值的異常情況,如ALT或AST水平的升高和中性粒細胞絕對計數增加在拉米夫定組更常見;不需要改變治療方案的一過性肌酸激酶升高在替比夫定組更常見。

    

     結論

     該研究在GLOBE 研究中基線ALT≥2×ULN的HBeAg陽性人群中比較了替比夫定與拉米夫定的療效和安全性。該人群為目前乙肝指南或共識所共同推薦治療的HBeAg陽性人群。結果表明,2年時替比夫定與拉米夫定相比,替比夫定在所有療效指標上均比拉米夫定具有更好的應答情況,包括治療應答率、與基線相比HBV DNA下降的log₁₀值、HBV DNA PCR檢測不到患者比例、HBeAg轉陰率和HBeAg血清學轉換率以及ALT復常率。同時,替比夫定組具有更低的原發治療失敗率和耐藥率。兩治療組耐受性均良好,臨床不良事件的發生情況與整個ITT人群分析結果相似。在指南共同推薦治療的HBeAg陽性人群中,該研究同樣證明了24周時對血清HBV DNA最大程度的抑制與104周時更好的療效和更低的耐藥率相關,而且可以據此識別出長期療效良好的患者以及發生耐藥危險較高的患者,從而有助于制定出針對CHB個體化的治療方案,以達到優化治療和更好地改善患者長期預后的目的。

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